說說羅格列酮的心血管系統不良反應

羅格列酮是什麼類藥物

羅格列酮為

2型糖尿病治療藥。由於上市後研究暴露出其心血管疾病風險，國內外藥品管理機構先後開展了對羅格列酮的安全性評估工作，並採取了相關監管措施。為使廣大醫務人員和患者瞭解該藥品的使用風險，權衡用藥利弊，指導臨床合理用藥，特對羅格列酮的不良反應進行通報。

一、產品的基本情況

羅格列酮為噻唑烷二酮類藥物，透過增加胰島素敏感性而改善血糖控制，單獨或聯合其他降糖藥（二甲雙胍或磺醯尿類）治療非胰島素依賴型糖尿病，即

2型糖尿病。

羅格列酮於1999年在國外上市，並先後在100多個國家或地區銷售和使用

。在我國，葛蘭素史克公司於

2000年首先上市羅格列酮，商品名為“文迪雅”。目前國內羅格列酮的生產企業達十餘家，產品包括馬來酸羅格列酮、鹽酸羅格列酮、酒石酸羅格列酮和羅格列酮鈉，均為口服制劑。除單方製劑外，馬來酸羅格列酮與二甲雙胍的複方製劑（商品名為“文達敏”）也可用於2型糖尿病的治療。

二、國外對羅格列酮的安全性評估及監管措施

1、背景資訊

羅格列酮上市之初，該產品的心血管安全性就引起了藥品監管部門的高度警惕。因其可導致液體瀦留和充血性心力衰竭，歐盟將其作為二線治療藥使用，美國也多次修改產品說明書，將心衰風險加入了黑框警告。

2006年，葛蘭素史克公司向藥品監管機構提供了一項有關羅格列酮臨床試驗的薈萃分析研究，

提示羅格列酮引起的心肌梗塞的風險較對照組升高30%

。2007年，美

國俄亥俄州心血管內科博士Steven E.Nissen

等公開發表的薈萃分析也印證了此風險的存在。羅格列酮缺血性心血管風險的暴露，促使各國監管部門啟動了對該藥品的效益/風險評估工作。在當時可獲得的證據的基礎上，歐美藥監部門傾向性認為羅格列酮可增加缺血性心血管事件的發生風險，但其總體效益仍大於風險。

截至

2009年，有關羅格列酮的一些新的臨床研究，包括以心血管事件為終點的研究RECORD試驗已經完成。RECORD是一項隨機、多中心、開放性長期臨床試驗，目的是評價羅格列酮聯合其他降糖藥治療糖尿病的心血管結局。結果顯示，

患者降糖治療中加用羅格列酮會增加心衰和某些部位

骨折

(主要見於女性)的風險，但心血管死亡、心梗和卒中的風險無明顯升高

。

今年

6月，兩項有關羅格列酮的新研究結果公佈，包括Nissen博士更新的薈萃分析和FDA官員David J。Graham的觀察性研究。

兩項研究的結果均顯示，羅格列酮可增加心血管疾病的發生風險(包括心梗、卒中、心衰、死亡等)。

不同的研究方法得到的結果並不一致，藥品監管機構再次將羅格列酮的評估工作提上了議事日程。

2、歐盟和美國的評估結論及監管措施

2010年7月和9月，美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理機構（EMA）分別召開了專家諮詢會，評估羅格列酮的心血管安全性以及效益和風險，併發布了相關監管措施。

美國

FDA專家諮詢委員會在評估了所有可獲得的資料後，以20比12的投票結果，支援羅格列酮繼續上市，但部分專家建議對該藥物採取限制使用的措施。

9月23日，FDA釋出資訊稱，基於使用羅格列酮發生心血管事件(如心臟病發作和卒中)的風險可能升高的資料，將嚴格限制羅格列酮的使用，僅用於那些其他降血糖藥物不能控制病情的2型糖尿病患者。目前正在使用羅格列酮並從中受益的患者仍可繼續用藥。

此外，因

FDA認為RECORD研究可能存在偏倚，該局責令召集一個獨立的專家組來重新評估該項研究，待評估結果出來後可能會採取其他措施。因倫理方面的原因，FDA還叫停了另一項旨在比較羅格列酮和吡格列酮安全性的臨床試驗（TIDE）。

歐洲藥品管理局在結束了對羅格列酮的評估後也釋出資訊，

稱目前已累積的資料支援羅格列酮可增加心血管風險這一結論

，在無法找到其他方法來降低其風險後，認為羅格列酮的效益不再大於其風險，建議歐盟委員會暫停羅格列酮及其複方製劑的上市許可。羅格列酮將在接下來的幾周內撤出歐盟市場。

三、世界衛生組織不良反應監測資料

截至

2010年9月，在世界衛生組織藥品不良反應資料庫中共檢索到羅格列酮單方製劑病例報告20523例，不良反應/事件表現50417例次。其中以心血管系統損害最為多見，佔不良反應/事件總例次的27%，其他依次為全身性損害（18%）、代謝和營養障礙（10%）、消化系統損害（8%）、呼吸系統損害（6%）等。

羅格列酮心血管系統損害主要表現為

心肌梗塞，佔該系統總例次的29.1%，其次為心力衰竭(23.6%)和心臟病(11.0%)。

其中，提示為缺血性心血管疾病的（心梗、心肌缺血、心絞痛、冠脈病）共計5532例次，佔心血管系統損害的40。5%。

四、國內羅格列酮的監測及評估情況

1、國家中心病例報告資料庫情況

2004年至2010年9月25日，國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫中共收到羅格列酮單方製劑報告497例，其中嚴重病例報告13例（2。6%）。

不良反應表現共計

590例次，以水腫（27。1%）最為常見，其他不良反應/事件包括消化系統損害（如腹瀉、噁心、肝功能異常）、神經系統損害（如頭痛、頭暈）、面板及其附件損害（如皮疹、瘙癢）、代謝和營養障礙（如低血糖、體重增加）等。嚴重病例表現為心功能衰竭（1例死亡）、重症藥疹、肝功能異常、胃腸道出血、黃斑水腫、低血糖反應等。

其中，心血管系統損害

36例次，無明確的缺血性心血管系統損害病例。可能的原因是用藥人群本身此類疾病的背景發生率較高（糖尿病是缺血性心臟病的風險因素之一），藥品與疾病的相關性難以判斷，透過自發報告系統較難收集。

此外，還收到羅格列酮複方製劑（文達敏）病例報告

6例，均為一般病例報告。

2、專家諮詢會結果及建議

基於已有的國際最新研究資料，國家藥品不良反應監測中心於

9月29日召開了羅格列酮專家諮詢會，評價羅格列酮及其複方製劑的安全性。

與會專家肯定了羅格列酮治療效果

，

同時認為，依據國外對現有資料的薈萃分析和觀察性研究結果，羅格列酮的使用與缺血性心血管疾病的風險升高相關。

此外羅格列酮可增加心衰和骨折不良反應的發生風險。但因以心血管事件為終點的長期臨床試驗（

RECORD）結果尚在評估中，且目前羅格列酮與缺血性心血管事件的因果關係尚無最終定論，在這種情況下，考慮到尚有其他降糖藥可替代羅格列酮，從保護患者的角度出發，支援在我國對羅格列酮採取嚴格的風險管理措施，建議透過限制適應症、適用人群、增加警示資訊等方式嚴格規範羅格列酮的臨床使用。

五、建議

綜合對羅格列酮國內外最新研究資料的評估結果以及專家諮詢會提出的意見，在目前的情況下，國家藥品不良反應監測中心建議：

1、對於正在使用羅格列酮及其複方製劑的患者，醫生應告知其可能存在的風險，尤其是心血管疾病的風險（如缺血性心血管疾病、心衰等），並重新評估患者是否存在發生心血管疾病的風險，在權衡用藥利弊後，繼續用藥。

2、

有心衰病史的患者或心衰的高危人群、有心臟病病史尤其是缺血性心臟病的患者、患有骨質疏鬆症或發生過非外傷性骨折病的患者以及存在嚴重血脂紊亂的患者，應停止使用羅格列酮及其複方製劑，

並考慮在控制血糖的情況下調整用藥方案。

3、

對於新的或65歲以上的糖尿病患者，醫生應首先考慮羅格列酮以外的降糖藥物，

對於其他降糖藥不能達到血糖控制目標且沒有上述危險因素的患者，才可以考慮為其處方羅格列酮及其複方製劑。

4、目前正在使用羅格列酮及其複方製劑，且存在心血管疾病、骨質疏鬆症、嚴重血脂紊亂的患者，應及時諮詢醫生的意見。

5、藥品生產企業應進一步完善產品說明書的風險提示資訊，並將這些資訊有效地傳遞給醫務人員和患者。同時加強不良反應監測工作，採取有效的風險管理措施最大限度地減少不良反應的發生。

資料來源於

CFDA