人類最常見的癌症突變基因之一，NEJM研究全面揭示多重耐藥

基因突變什麼性

KRAS是人類癌症中最常見的基因突變之一。比如，KRAS G12C突變發生在大約13%的非小細胞肺癌（NSCLC）和3%的結直腸癌中。

KRAS在很長一段時間內被認為是“不可成藥”靶點。近期，首個KRAS抑制劑Lumakras（sotorasib）獲FDA加速批准，治療非小細胞肺癌，這是針對這一靶點新藥開發的重大里程碑。此外，目前還有多款KRAS抑制劑處於臨床開發階段，其中在研藥物adagrasib已經進入關鍵性臨床試驗階段。然而，KRAS抑制劑同樣可能面臨耐藥的挑戰。

近日，一項發表於《新英格蘭醫學雜誌》（the New England Journal of Medicine）的重要研究帶來了腫瘤對KRAS抑制劑產生耐藥性的基因圖譜。研究發現，癌細胞可以透過許多不同的機制對KRAS抑制劑產生耐藥性，因此有效治療這些癌症將可能需要KRAS抑制劑和其他靶向藥物的組合療法。

截圖來源：The New England Journal of Medicine

研究者共納入了38例攜帶KRAS G12C突變的患者，其中包括27例非小細胞肺癌患者、10例結直腸癌和1例闌尾癌患者。受試者接受在研KRAS抑制劑adagrasib單藥治療，研究者收集並比較了受試者治療前與發生耐藥後的腫瘤樣本，然後進行基因組和組織學分析。

結果發現，在17例患者中檢測到了adagrasib耐藥機制，其中7例觀察到多種重合耐藥機制。具體耐藥機制分為三類：

獲得性KRAS改變（KRAS的二次突變或擴增）：即發生了除KRAS G12C以外的突變，包括G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C和KRAS G12C等位基因的高水平擴增。

除KRAS G12C以外的一系列基因異常，透過啟用RTK-RAS訊號通路但不直接改變KRAS本身：包括MET擴增；NRAS、BRAF、MAP2K1和RET中的突變啟用；ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的致癌融合；NF1和PTEN中的功能喪失突變。

兩例肺腺癌發生向鱗狀細胞癌的組織學轉化，這是一種不同的非小細胞肺癌亞型，但未發現任何其他耐藥機制。

研究者發現，KRAS基因變異和非KRAS基因異常的患者數量大致相似，許多患者同時具有兩種型別的耐藥機制。

圖片來源：123RF

研究者還構建了一系列細胞系，每個細胞系都包含了KRAS G12C突變和KRAS基因其他位點的突變。然後，研究人員進行了測試，看看其中有哪些雙重突變基因對sotorasib或adagrasib樣化合物產生耐藥性。結果發現，一些新的突變使癌細胞對兩種藥物都產生耐藥性，而另一些則只對一種藥物產生耐藥性。

此外，透過體外研究深度分析，研究團隊還系統定義了可能導致KRAS G12C抑制劑耐藥的KRAS突變圖譜。

KRASG12C抑制劑的靶向耐藥突變圖譜 （圖片來源：參考資料［1］）

研究通訊作者之一，麻省理工學院和哈佛大學博德研究所（the Broad Institute of MIT and Harvard）Andrew Aguirre博士說：“除了確定在接受adagrasib治療的患者中已經發生的耐藥突變，我們的研究還提供了KRAS G12C中所有可能的突變圖譜，這些突變可以引起對adagrasib和/或sotorasib的耐藥，該結果將是解釋未來對這些藥物產生耐藥性的資源，並可能用於指導為患者選擇合適的KRAS G12C抑制劑。同時希望該研究有助於推動未來組合療法，從而延遲或預防耐藥性的發生。”