ALK基因突變也分三六九等，藥物有效時間差別大

基因突變發生在什麼時期

2007年，我們在非小細胞肺癌裡發現了ALK基因（間變性淋巴瘤激酶）融合突變，隨即一系列的靶向藥物相繼湧現。目前已經有多種ALK基因融合突變的靶向藥物，如克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼、勞拉替尼等。

這些靶向藥物給ALK基因突變的患者帶來了生機，助益很多患者輕鬆跨過了五年生存大關。為此ALK融合基因突變也被稱之為鑽石突變。

ALK融合基因突變：有90多個融合伴侶的大家族

最初ALK基因突變的檢測是透過免疫組化和原位免疫熒光雜交（FISH）來進行的，這些檢測只能告訴我們ALK基因存在融合突變，但是不能告訴我們ALK基因和哪一個基因融合，在哪些位點發生了斷裂和融合。

隨著新一代基因測序技術的進步，目前我們可以明確地知道ALK基因和哪個基因發生了融合突變，在哪些位置發生了斷裂等。如今，在非小細胞肺癌中鑑別出了90多個ALK基因的融合伴侶。不過，儘管這些都叫做ALK融合突變，但是它們還是存在一定的差別。

大多數的ALK融合突變是在EML4和ALK之間發生的，佔所有ALK融合突變的85%。但EML4和ALK之間的融合也有很多的斷裂和融合形式，目前EML4-ALK突變的8個亞型分別被標記為不同的數字：V1、V2、V3a/b、V4’、V5a/b、V5’、V7、V8。

圖1。 EML4-ALK融合基因的主要變體的結構特點

其中V1和V3a/b是最為常見的兩個突變體，佔所有EML4-ALK融合突變的75%-80%。V3a/b和V5a/b是比較短的融合突變體，其他六種則較長。這兩種融合突變體對靶向藥物治療的應答率和無進展生存期都是不同的。

圖2。 EML4-ALK融合突變的主要亞型是V1和V3a/b

不同的ALK融合突變，靶向藥物療效有差異

儘管同樣是ALK基因融合突變，但是不同的伴侶基因，以及在不同的位置斷裂所形成的突變體，靶向藥的療效存在較大的差異。

圖3。 六種ALK靶向藥物對不同EML4-ALK變體的抑制活性存在差異

如上圖所示，同樣使用克唑替尼， EML4-ALK的V3a/3b突變體的IC50數值就很高，這說明需要高劑量的克唑替尼才能達到較好的治療效果，而在V1突變體就低很多。

因此，如果患者是EML4-ALK的v3a/3b變體，就不要選擇第一代靶向藥物克唑替尼，而是應該選擇第二代或第三代ALK 靶向藥物。

圖4。 臨床試驗證實不同的ALK突變體使用藥物的療效存在差異

如上圖所示，即便是同一種靶向藥物，在V1和V3突變體裡的療效資料也存在差異，其中V3突變體的治療應答率和無進展生存期都低於V1變體。EML4-ALK的V3a/b突變體在使用新一代靶向藥時，更容易出現G1202R的突變位點。

不同EML4-ALK突變體耐藥後

對藥物的療效存在差異

ALK基因融合突變的肺癌患者使用靶向藥物後，同樣會面臨耐藥問題。這些不同的耐藥位點對靶向藥物的選擇值得關注，不同的ALK基因耐藥位點，有可能使用一種藥物有效，另一種藥物無效。

現在我們知道EML4-ALK有8個突變亞型，情況可能就更加複雜了。除了考慮ALK基因的耐藥突變位點，還需要考慮EML4-ALK的變體形式，V1和V3變體可能使用靶向藥的療效差別就會很大。

圖5。 同一個耐藥位點但不同的ALK突變體，靶向藥物療效不同

即便是同樣的耐藥突變位點，如G1202R，或G1202del、L1198F等，在V1和V3這兩種最為常見的EML4-ALK融合基因裡，不同的靶向藥物療效是存在差異的，這主要是透過IC50數值來判斷。

如上圖5所示，對於ALK基因的G1202del這個突變位點，即便是三代靶向藥物勞拉替尼，對V1突變體的抑制活性反而不如二代靶向藥物布格替尼。如此看來，患者在選擇後續靶向藥物時，應該參考耐藥基因位點，同時還需要考慮EML4-ALK的變體形式。

基因檢測對靶向藥物的選擇意義重大

很多時候，隨著我們對某一領域的深入瞭解，就會發現面臨的問題也越來越多。分子診斷技術的進步，讓我們瞭解到ALK基因突變的多種亞型，面對不同的亞型，眾多的靶向藥物，患者的用藥選擇要更加謹慎。而這個用藥的標準完全依賴於基因檢測，所以在基因檢測機構和產品的選擇上，患者和家屬需要有專業的指導。

在ALK基因突變陽性的肺癌患者中，如果使用免疫組化或FISH來檢測突變，推薦選擇正規的大公司進行檢測。如果透過二代基因測序技術檢測出突變位點和ALK基因的融合突變體，後續出現靶向藥物耐藥時，建議重新進行基因檢測，明確具體的耐藥位點並結合EML4-ALK的突變亞型，再選擇合適的靶向藥物。

對於基因檢測報告的分析和解讀，正規的基因檢測公司會給出明確的指導。#肺癌#

參考文獻：Zhang SS， et al。， Going beneath the tip of the iceberg。 Identifying and understanding EML4-ALK variants and TP53 mutations to optimize treatment of ALK fusion positive （ALK+） NSCLC， Lung Cancer （2021）