“科學探索獎”得主雷曉光：做個“寶藏獵人”，從古玩街到實驗室

文 | 《中國科學報》記者 李晨陽

10月27日晚，《自然—化學生物學》雜誌線上發表了北京大學化學學院雷曉光教授、中國醫學科學院面板病醫院楊勇教授和中科院物理所姜道華研究員課題組合作完成的論文。該研究揭示了一種與面板病瘙癢症狀有關的小分子抑制劑的作用機制，並證實它具有治療多種面板疾病的潛能。

雷曉光記得，在“科學探索獎”的答辯現場，正是這項工作，吸引了評委們的高度關注。

20世紀80年代，北京的古玩老街琉璃廠風頭正盛。就算坊間名氣更大的潘家園，論起文化底蘊和物件檔次，也得甘拜下風。

青磚灰瓦，綠樹紅牆，商彝周鼎，秦簡漢玉……一個穿著小學生校服的男孩，一路穿過珠光寶氣，來到一家看似毫不起眼的小鋪前。“譁”——老闆把整整一桶古錢幣傾倒出來，叮叮噹噹，滿眼都是大同小異的“孔方兄”。價格倒也一視同仁：一毛錢三個。

大概老闆也沒想到，眼前這10歲上下的孩子卻是個行家。他在家裡沒少研讀《古幣鑑賞》一類的書籍，知道錢幣紋樣的細微差異，就是一文不值與價值連城的區別。但他對財富還沒開竅，一心只想找到書上評分為“五星級”的古幣。

男孩耐心地一枚枚翻揀著，驀然眼前一亮：一枚微微沁出些銅綠的小錢幣上，刻著篆真成對的4個字：“靖康通寶”。年號靖康的宋欽宗，在位僅僅14個月，因此這一時期的鑄幣存世極少，殊為珍貴。

時至今日，這枚“靖康通寶”還躺在雷曉光的收藏冊裡。他珍藏的不是古幣不斷飆升的市值，而是多年前它帶給自己的，那份如獲至寶的狂喜。

這種欣喜在他後來的人生中還會一再出現：在古代典籍中挖掘有價值的資訊，在化學分子式間探索有潛力的物質，在生命活動裡尋找可以利用的藥物靶點……

不完全統計一下他“淘”到的寶貝：全球首個被發現的分子間 Diels-Alder 反應酶；多個針對腫瘤、自身免疫性疾病和代謝性疾病的全新藥物靶標；以及至少四類“first-in-class”的候選藥物……

“我的愛好彷彿從來沒有變過。”接受《中國科學報》採訪時，這位北京大學教授微笑著說，“要麼尋找歷史中的寶藏，要麼尋找未來的寶藏。”

如今，他正在不斷逼近自己的終極夢想——創制新藥。國外把這類人叫做“drug hunter”，雷曉光很喜歡這個詞的中文翻譯——“獵藥人”。

雷曉光

初

獵

雷曉光生長在皇城根下，父母都是軍人出身，父親轉業後曾在北京大學法學系讀過成人班，算是“半個北大人”。

那時候還不流行“西城爸爸”“海淀媽媽”，雷曉光這個北京孩子的童年相當滋潤，豐富多彩。雖然家裡不那麼富裕，但他的愛好總能得到尊重和支援。

上中學時，他突然迷上了中國傳統的醫藥典籍。恰好爺爺奶奶喜歡去郊外挖野菜，他就跟著一起，比照著《本草綱目》上精美的插畫尋尋覓覓。從最常見的蒲公英、馬齒莧，到相對珍稀一些的甘草、黃芪，他都採到過。

照這個勢頭，他日後十有八九會選擇讀生物學。但隨著課堂上學到的知識越來越多，他轉念了：“我意識到，藥用植物裡最關鍵的東西，是那些獨特的天然產物化學分子。要想做藥，就要學化學！”

幸運的是，他在中學遇到一位很好的化學老師，一直鼓勵他、栽培他。畢業那年，雷曉光花了不少心思，親手為老師篆刻了一枚小印：“師恩如海深”。

1997年，他考入全國資歷最老、最著名的化學學院——北大化學學院。少年時代曾無數次騎著單車造訪的美麗燕園，此刻才真正向他敞開了懷抱。

博雅塔如指天之筆，未名湖似含波之硯，圖書館廣納天下文墨……但這“一塔湖圖”的佳景也無法讓雷曉光安駐——自小無憂無慮的他，生平第一次有了莫大的“危機感”。

北大最不缺的就是才子。班級裡目之所及，多的是國際國內奧林匹克競賽的金牌選手，多的是各省各市的高考狀元，這讓雷曉光暗自慚愧，覺得自己充其量只是個“三等公民”。

大學四年，他幾乎沒有享受過豐富多彩的校園生活，甚至連社團都沒參加一個。“我親眼見到有些同學幾乎從不上課，隨便一考就拿90多分。人與人的差距如此懸殊，哪裡還敢稍有懈怠？”

縱然一心專注學業，他的成績也才將將排在中上，然而時隔多年，許多同學早已遠離了化學這條航道，雷曉光卻留下來，堅守著最初的熱愛，行穩致遠。

2001年，雷曉光從北大畢業，來到美國波士頓大學攻讀博士學位。第二年，有個日本科學家團隊從蘑菇中分離出首個天然存在的泛素啟用酶抑制劑——泛苯菊酯。這是一種對癌症和神經退行性疾病都有重要意義的天然藥物分子，也可以作為有效的工具分子，幫助生物學家研究泛素化系統。它的結構極其複雜，不少國際團隊幾乎是立刻投入了這個分子的合成競賽中。

雷曉光北大本科畢業照

雷曉光初出茅廬，別無長物，唯有加倍勤奮。那段時間他基本上每週工作時間都超過90個小時，不到半年，他做出來了。成果率先發表在化學領域的頂級刊物——《德國應用化學》上，這也是他第一篇以第一作者身份發表的科研論文。

十多年前淘到那枚古幣的興奮和雀躍捲土重來——這是他最愛的一種感覺。

轉

折

從讀博至今，雷曉光的科研方向幾乎每10年都會有一次明顯的轉變或拓展。從純粹的化學，向著生物醫學與創新藥物領域不斷進發。

最重要的那個轉折點，出現在2008年。

彼時他剛從美國哥倫比亞大學博士後出站，不到30歲，已經手握多家美國醫藥公司巨頭的offer。創制新藥，這個年少時就已篤定的夢想，正透過一扇扇虛掩的門向他招手。但不知為何，他總有些揮之不去的迷惘和躊躇。

也是在這個時候，他遇到了生命中最重要的引路人之一，北京生命科學研究所（以下簡稱“北生所”）所長王曉東院士。

“前一天晚上面試完，第二天就接到了曉東教授的電話，我當天下午又去找他談了一次，就這樣拿到了offer。”時至今日，雷曉光依然為這份速度和執行力而驚歎。

在當時的國內學術界，北生所是一片備受矚目的“試驗田”，薈萃了一批非常優秀的生物學家。但王曉東意識到，要想真正開啟生物醫學和新藥研發的局面，僅僅有生物學人才是不夠的，化學也至關重要。這與雷曉光多年來的學術志趣不謀而合。

雷曉光不再猶豫，他婉拒掉其他所有offer，回到北京，成為北生所建所以來第一個化學背景的研究員。

對雷曉光而言，北京固然是故土，而一個生命科學領域的研究機構卻宛如學術上的“異鄉”。他就像被風吹來的一枚“翅果”，一面如飢似渴地吸收著新鮮而陌生的“養分”，一面迫切地想要開闢屬於自己的“生態位”。

我，能做些什麼？他需要儘快想明白這個問題。

傳統的生物學研究方法，關鍵詞在於“重塑”：透過重塑生命過程，來揭示內在機理。而化學的魅力則在於“創造”，創造出自然界原本沒有的東西。有時候，“創造”能為“重塑”帶來很多驚喜。

“如果把一個細胞比作一潭湖水，細胞內眾多負責調控生命活動的分子就像形形色色的魚蝦——”他儘可能地打著比方，“當湖面非常平靜的時候，人們很難看清水面下有什麼生物、正在發生什麼事情。但是當你向湖水中扔進一枚‘炸彈’，湖水受到了擾動，下面藏著的魚啊、蝦啊，就跳了出來。這個時候，就能發現一些靜止狀態下看不見的東西。”

作為一名合成化學家和化學生物學家，他可以成為那個湖邊造“炸彈”的人。

在北生所，雷曉光與生物學家們展開緊密的合作，去覆盤那些與疾病關係最為密切的生命現象，例如細胞的程式性死亡。當合作找到了一些重要的治療靶點時，他就設計併合成一些化學分子，或者叫化學探針，以調節這些生物靶點。從“重塑”到“創造”，他們銜接得天衣無縫。

這段經歷，為雷曉光後來的科研工作奠定了基調。以至於2014年他回到北京大學化學學院，重新搭建自己的課題組時，整個團隊只有一半人是純化學背景，另一半人則來自生命科學以及醫學、藥學等背景。

站在科研生涯第3個10年的起點上。這一次，雷曉光選擇的方向是“合成生物學”。從“有機合成化學”到“合成生物學”，不僅是從“純化學”到“更生物”的轉變，也是“重塑”與“創造”越來越深刻的融合。

那個原先在水邊造“炸彈”的“異鄉人”，開始試圖打造新的生命物質，為這方湖泊帶來前所未有的生機。

驀然回首，“異鄉”早已是“故鄉”。

雷曉光課題組合影

回

文

兜兜轉轉一大圈，雷曉光不僅回到了母校北京大學，也回到了在《本草綱目》中初識夢想的那個自己。

絕大多數人類文明，都曾在草木間苦苦尋覓治療疾病的秘鑰：青蒿素、紫杉醇、麻黃鹼……這些大自然的瑰寶有個共同特點，就是天然產量有限，並且高度依賴土地、氣候和自然時序。

而化學家們要做的，是繞過植物緩慢而漫長的生命週期，直接用化學合成或生物合成的方法，得到人類需要的物質。

2020年他發表在《自然—化學》上的成果，源自一種歷史悠久的中藥——桑白皮。古書中對桑白皮效用的描述是“瀉肺，降氣，散血”，而今天的科學家則發現了它更大的價值。在中國和泰國，桑白皮的主要有效成分已被批准用於艾滋病的臨床治療。

這種寶貴的天然藥物分子，是由不同分子間的Diels-Alder 反應（DA反應）形成的。近百年間，DA反應一直是有機合成化學中最常用到的經典反應之一。但人類迄今發現的DA反應酶，絕大多數只能催化單個分子內的化學反應，而無法催化不同分子之間的反應。

自然界究竟是否存在真正意義上的分子間DA反應酶？在很長一段時間裡，沒人能說得清楚。

“要想知道這個問題的答案，得問桑樹。”雷曉光想，在桑科植物的體內，一定存在某種獨特的酶，能夠催化分子間DA反應產物的合成。要找到這個東西可不容易，因為植物的基因組非常龐大，又如同天書般錯綜複雜。常規的“基因簇挖掘”方法很難勝任。

雷曉光團隊與合作者一起上下求索，終於開發出一種分子探針，像釣魚一樣，從桑樹的愈傷組織裡，釣出了這個神秘的蛋白質——世界上第一個被確認的分子間DA反應酶。

而他們的發現，不僅讓桑白皮中天然藥物分子的人工合成更為高效，更發展出一種全新的靶標垂釣策略，為合成更多的植物天然產物打開了局面。

這項研究的最大魅力，在於有機合成化學與合成生物學的完美“合流”，兩個原本相距甚遠的學科，在精心搭建的交叉學科背景團隊裡，屢屢碰撞出驚豔的火花。

這也是雷曉光實驗室最大的特色，放眼世界也顯得別具一格。

前不久，雷曉光被授予了一個特別的獎項：MDPI屠呦呦獎。這個獎項設立於屠呦呦教授榮獲諾貝爾獎的第二年，旨在表彰“全球範圍在天然產物與創新藥物研究領域做出卓越貢獻的研究人員”。

雷曉光捧回屠呦呦獎

捧回獎盃那一刻，雷曉光百感交集，彷彿在迎接某些美好的東西“回家”。屠呦呦先生是北大校友，從《本草綱目》《肘後備急方》等古籍中獲得靈感，成功提取出瘧疾的剋星——青蒿素。而以她命名的大獎，在第四次頒獎時，終於來到了中國科學家手中——一個在同樣文化滋養下，愛讀同樣書籍的青年人。

整個歷程，精巧得有如迴文。

探

夢

把時鐘撥回到雷曉光參加2022年“科學探索獎”答辯的那30分鐘。這是他繼2021年後第二次參評。

“我當然希望第一次就能入選，但有了這場‘補考’，我才有機會把自己的故事講完。”雷曉光笑道。兩場答辯，就像上下集一樣，把他當前的兩大研究重點：酶催化、天然藥物生物合成和針對人類重大疾病的創新藥物開發，完整地呈現出來。

當他講到最新一項研究時，隔著螢幕，便感到現場氣氛發生了微妙的變化，評委們的目光都聚焦過來，神情愈來愈專注。

這是他與中國醫學科學院、中科院物理所合作的課題。早在10年前，北大醫院面板科的楊勇教授發現，在一類罕見的面板遺傳病——Olmsted綜合徵患者身上，存在一種特殊的突變離子通道蛋白TRPV3，與嚴重的面板瘙癢和脫髮症狀密切相關。但是很多年間，人們都沒能找到這個突變蛋白的抑制劑——如同已經發現了密室的暗門，手中卻沒有相應的鑰匙。

雷曉光等人透過高通量篩選，從11萬個化合物的分子庫中，找到了一個名叫Trpvicin的化合物，這種物質不僅可以抑制TRPV3，而且對這個蛋白的其他“近親”都不理不睬，是高效並且專一的潛在藥物分子。

他們把這種藥物用在患病的小鼠模型上，發現由特應性皮炎引發的瘙癢和脫毛症狀都得到了顯著緩解。10月27日，這項工作發表在《自然—化學生物學》上。

“癢是一種比疼痛還要難以忍受的感覺，但人類對它一直知之甚少。”雷曉光說，“以往人們用於止癢的藥物，大多是抗組胺類藥物。但‘組胺’不是所有瘙癢的根源。我們這項研究，就是為很多面板炎症引發的系統性瘙癢症的藥物治療，開闢出一條沒有人走過的道路。”

藥，藥，藥。

這是雷曉光出走半生，從未忘卻的最初夢想。

迄今為止，他的團隊已經發現多個針對重大疾病的藥物靶標，並且開發出若干候選藥物分子，其中一類藥物已經在中國和美國進入一期人體臨床實驗，另外還有三類“first-in-class”候選藥物即將進行臨床申報。

所謂“first-in-class”，就是指一種藥物改變了遊戲規則，另闢蹊徑，讓一些疾病從“無藥可救”變得“有藥可醫”。

雷曉光今年43歲了，他現在的主要精力都放在科研和家庭上，兒時那些千奇百怪繽紛多彩的愛好，很多已經塵封在記憶的冊頁裡。

但你看他談論科學時的神采，依稀還是曾經那個少年：從古幣流溢四散的金屬微光中，在藏匿著珍貴草藥的山野林莽間，從成千上萬化學分子的浩瀚海洋裡，在生命連篇累牘的基因天書中……尋寶，探寶，獵寶，從未停止。

就像一個馳騁在交叉地帶的寶藏獵人。