熬夜、上夜班，心血管疾病風險增加92%

原創 山魯佐德 醫學界心血管頻道

*僅供醫學專業人士閱讀參考

一直熬夜一直爽，熬夜之後火葬場！

你還在爭當熬夜冠軍嗎？熬的不是夜，是你的命！

雖然大家都知道熬夜的危害，也常看到加班、熬夜導致猝死的新聞。但是卻對“熬命”的機制不太瞭解。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院卜軍教授團隊，在《美國心臟病學會雜誌》（JACC）上發表的一篇論文表明：熬夜或夜班工作導致晝夜節律紊亂從而加重急性心肌梗死患者急診再灌注術後心肌損傷，並導致長期臨床預後不良。在5年的平均隨訪期間，與不上夜班的人相比，經常上夜班與主要心血管不良事件的風險增加92%有關［1］。

圖1 研究來源https：//doi。org/10。1016/j。jacc。2022。03。370

研究在早期MYO-CMR［該資料庫是一個前瞻性、多中心的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者登記資料庫］登記的706名患者中，最終納入412名STEMI患者［中位年齡：58歲；IQR：52-62歲；383名男性（93%）］，登記的STEMI患者在再灌注治療後接受心臟磁共振（CMR）成像。

主要終點是透過CMR評估術後梗死麵積。

次要終點包括：

1）透過CMR評估再灌注後左室射血分數（LVEF）、微血管阻塞（MVO）和心肌內出血（IMH）；2）主要心臟不良事件（MACE）的綜合，包括隨訪期間的全因死亡、非致命性再梗死、心力衰竭和中風。

在412例STEMI患者中，102例（24。8%）為輪班工人。與非經常上夜班的患者相比，經常上夜班患者明顯更年輕［50歲（IQR：45-58歲）：59歲（IQR：55-62歲）；P＜0。001］，體重指數更高（25。43kg/m2：24。71kg/m2；P=0。025）。此外，經常上夜班的患者更有可能患有高脂血症（75。5%：62。9%；P=0。03），並且高脂血症的患病率更高（57。8%：47。7%；P=0。09）。兩組之間未觀察到其他臨床或血管造影特徵的顯著差異（表1）。

STEMI患者經常上夜班會導致梗死麵積增加、MVO發生率增加以及左室射血分數降低

未經調整的分析表明，經常上夜班的STEMI患者與未經常上夜班者相比，再灌注治療後1周內CMR評估的術後梗死麵積增加（28。7%：23。9%；P＜0。0001）（圖2A和2B），MVO發生率增加（80。4%：64。8%；P=0。005），LVEF降低（49。8%：54。7%；P=0。001）（圖2C和2D）。然而，兩組之間的IMH發病率沒有顯著差異（62。7%：55。8%；P=0。27）（圖2E）。調整協變數後，經常上夜班與梗死麵積增加、MVO發生率增加以及左室射血分數降低仍顯著相關（圖2F）。

圖2

經常上夜班與主要心血管不良事件的風險增加92%有關

隨訪5年發現390名參與者中有75人（19。2%）死亡，14人（3。6%）心肌再梗死，48人（12。3%）心力衰竭，7人（1。8%）中風。

在未經調整的Cox風險迴歸分析中，經常上夜班使MACE複合風險增加90%（HR：1。90；95%CI：1。19-3。05；P=0。008）（表2），且與心力衰竭風險增加相關（HR：2。71；95%CI：1。53-4。78；P=0。001），但與全因死亡（HR：1。42；95%CI：0。44-4。60；P=0。56）、非致命性再梗死（HR：1。41；95%）無關，卒中（心率：1。51；95%CI：0。38-6。03；P=0。56）。

進行了多變數調整後，仍發現經常上夜班與MACE風險增加（調整後的HR：1。92；95%CI：1。12-3。29；P=0。017）和心力衰竭風險增加密切相關（調整後HR：2。06；95%CI：1。073。96；P=0。03）。

表2 經常上夜班與整個患者群體中長期不良事件和傾向評分的關聯

那麼研究者是如何探究這其中的潛在機制呢？

▎上夜班的小鼠和綿羊你聽過嗎？

研究者在模擬上夜班的小鼠實驗中發現，與晝夜節律正常的小鼠相比，模擬上夜班的小鼠心肌梗死麵積顯著增加。考慮到性別差異，還探索了輪班工作模擬對雌性小鼠MI再灌注損傷的影響。結果發現與雄性小鼠的研究結果一致，此外，晝夜節律紊亂的小鼠心肌梗死術後死亡率也顯著升高。

由於小鼠是夜行動物，研究人員又對綿羊進行了實驗，研究得到了類似的結果。

總之，小鼠和臨床前綿羊實驗證實了之前的臨床研究結果，即輪班工作造成的晝夜節律紊亂加劇了冠狀動脈再通後的心肌梗死再灌注損傷。

▎輪班工作對小鼠和臨床前綿羊心臟的時鐘基因表達到底有何影響？

既往有透過模擬輪班工作的晝夜節律中斷，發現其顯著影響幾個非心臟器官中時鐘基因的表達，從而介導晝夜節律紊亂的有害影響。然而，輪班工作對心臟時鐘基因表達譜的影響尚未報道。

為此研究者們模擬了小鼠和綿陽輪班工作對腦和肌肉Arnt樣蛋白1（Bmal1）、晝夜運動輸出週期蛋白kaput（Clock）、隱色素晝夜節律調節因子1/2（Cry1，Cry2）、D-位點結合蛋白（Dbp）、週期晝夜節律調控因子1/1（Per1，Per2）、核受體亞家族1組D成員1/2的表達譜的影響，以及心臟中的視黃酸相關孤兒受體a（Rora）。

結果發現小鼠、綿羊輪班工作模擬都導致了Nr1d1的表達水平（即晝夜節律調節的表達和幅度）顯著降低，Bmal1和Per1的表達水平增加（補充圖3A、B）。

圖3

▎透過啟用NR1D1訊號通路可發揮心肌保護作用

研究透過構建了一種心肌細胞NR1D1特異性缺失（Nr1d1cKO）的小鼠品系，結果發現輪班工作模擬可能透過炎症依賴機制改變心臟中NR1D1的表達。

圖4

透過啟用NR1D1顯著降低了梗死麵積，並改善了左心室射血分數（LVEF），此外，啟用Nr1d1透過輪班模擬降低了類心肌細胞因子1（CLCF1）水平，導致中性粒細胞浸潤和炎性細胞因子水平受到抑制，從而改善了加重的心肌缺血再灌注損傷。這表明，NR1D1訊號通路在動物模型中可發揮心肌保護作用。

總結

該研究再次強調了維持正常睡眠在心血管疾病一級預防中的重要性，此外，透過心臟中的NR1D1/CLCF1訊號通路，可識別輪班工作相關晝夜節律中斷及其對心肌缺血再灌注損傷的不利影響，這為改善心肌梗死患者預後提供了新思路。

參考文獻：

［1］Zhao Y，Lu X，Wan F，et al。Disruption of Circadian Rhythms by Shift Work Exacerbates Reperfusion Injury in Myocardial Infarction。［J］。J Am Coll Cardiol，1970，21：2097-2115。

本文來源：醫學界心血管頻道

本文作者：山魯佐德

本文稽核：趙潔慧

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