Science｜重大發現，輪狀病毒引起嚴重腹瀉的原因被解密

輪狀病毒（RV）透過廣泛失調腸內穩態而導致全世界兒童嚴重腹瀉病。RV腹瀉的機制是多方面的，但仍不完全清楚。

RV會感染小腸絨毛尖端和中部的腸上皮細胞和腸內分泌細胞，但並非所有易感染RV的細胞在疾病期間都被感染。RV感染的標誌是RV失調宿主細胞的鈣訊號傳導途徑，從而增加了RV複製所需的胞質鈣。

然而，輪狀病毒誘導的失調的潛在機制仍不清楚。

2020年11月20日，美國貝勒醫學院Joseph M。 Hyser團隊在

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線上發表題為“

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”的研究論文，該研究

Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling

在細胞系和人腸道-小腸中觀察到發現輪狀病毒感染的細胞產生旁分泌訊號，表現為細胞間鈣波（ICWs）。

ICW被P2Y1拮抗劑或P2Y1受體的CRISPR-Cas9敲除所阻斷。阻斷ADP訊號可減少輪狀病毒的複製，抑制輪狀病毒誘導的血清素釋放和體液分泌，並降低新生小鼠的腹瀉嚴重程度。因此，

輪狀病毒ICW是由啟用鄰近細胞上的P2Y1嘌呤能受體的細胞外腺苷5'-二磷酸（ADP）釋放引起的。

最後，德國海德堡大學Megan Stanifer等人在

輪狀病毒利用旁分泌嘌呤能訊號轉導產生ICW，從而放大宿主細胞的失調並改變胃腸道生理從而引起腹瀉。

線上發表題為“

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”的點評文章，系統盤點了該研究成果。

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RV引起腹瀉的機制是多因素的，尚未完全瞭解。RV感染小腸絨毛尖端和中部的腸上皮細胞和腸內分泌細胞。

The origin of diarrhea in rotavirus infection

輪狀病毒（RV）是全世界兒童嚴重腹瀉和嘔吐的關鍵原因，每年導致約2.58億腹瀉發作和約128,000例死亡。

RV非結構蛋白4（NSP4）透過內質網定位的viroporin和分泌的腸毒素推動Ca2 +穩態的這些變化。這些引起Ca2 +訊號傳遞的波動會啟用自噬，破壞細胞骨架和緊密連線，並觸發體液分泌途徑。

但是，並非所有對RV敏感的細胞都被感染，並且在組織病理學改變發生之前就出現腹瀉。

該概念基於先前在RV感染期間訊號分子增加的觀察結果，包括腸毒素NSP4，前列腺素（PGE2）和一氧化氮（NO）。

按照這種理論，腸毒素NSP4與未感染的鄰近腸上皮細胞結合以啟用Ca2 +啟用的氯離子通道並引起分泌性腹瀉，而PGE2和NO進一步啟用體液分泌過程。同時，鄰近腸內分泌細胞的失調會觸發依賴Ca2 +的血清素釋放，這會刺激腸神經系統啟用中樞神經系統的嘔吐中心並激活胃腸道的分泌反射通路。因此，這種由RV引起的腹瀉的概念解決了中上絨毛受到的有限感染，如何導致宿主生理機能的廣泛失調和危及生命的疾病。

在感染期間，RV使宿主細胞鈣（Ca2 +）訊號傳導途徑失調，以增加胞質Ca2 +，這是RV複製所必需的。

在這項研究中，發現RV感染的細胞透過細胞外嘌呤能訊號通路向未感染的細胞發出訊號。該途徑是觀察到的RV疾病過程的主要驅動因素，包括在新生小鼠模型中複製，PGE2-和NO產生酶的上調，血清素分泌，體液分泌和腹瀉。

關於RV感染如何導致危及生命的腹瀉的一個長期存在的觀念是，RV感染的細胞釋放有效的訊號分子，從而使鄰近的未感染細胞失調。

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