轉載｜FDA IND: Pharmacology and Toxicology (PT) Information

FDA IND申請，Sponsor需要研究哪些非臨床的內容。透過此推文了解一下FDA的法規建議指導依據及申報總結經驗，供藥界同事參考。IND申請的非臨床部分包含藥理學和毒理學

（體內或體外）

研究的資訊，根據這些研究，IND申請的申請人需得出結論，擬議進行的臨床研究是合理安全的。IND申請中要求的動物和其他研究的種類、持續時間和範圍將取決於擬議的臨床研究的持續時間和性質。

●

藥理學：包括藥物在動物體內的藥理作用和作用機制的描述；

●

藥代：關於研究產品的吸收、分佈、代謝和排洩的資訊

（如已知）；

●

毒理學：為了支援臨床開發各個階段的安全性，應至少在兩個動物物種

（其中一個是非齧齒類動物）

中進行研究，以評估擬議接觸部位的急性、亞慢性和慢性毒性。

研究期限應等於或長於臨床試驗中的擬議治療期限，給藥途徑應與臨床給藥相當。

為評估藥物的安全性而進行的所有非臨床研究都應按照《美國聯邦法典》第21章所述的良好實驗室規範

（Good Laboratory Practices，GLP）

進行。

1

臨床研究的IND申請:藥理和毒理學

IND申請的這一部分預計將包含藥理學和毒理學

（體內或體外）

研究的資訊，根據這些研究，IND申請的申請人需得出結論，擬議進行的臨床研究是合理安全的。

IND申請中要求的動物和其他研究的種類、持續時間和範圍將取決於擬議的臨床研究的持續時間和性質。

有關研究型別和持續時間的建議，請參考《行業指南》。M3

（R2）

用於人體臨床試驗和藥品上市許可的非臨床安全研究

（PDF - 325KB）。

為支援IND申請而提交的關鍵性體外和體內研究，一般應遵守良好實驗室規範

（GLP）

。

對於每一項應符合GLP規定的非臨床實驗室研究，研究者應在研究報告中說明，該研究是按照GLP規定進行的。如果研究沒有按照GLP規定進行，研究者應提交一份簡要說明，說明不符合規定的原因。

與藥理學和毒理學資訊相關的FDA指導性檔案可以在官網獲得，並描述了可以滿足非臨床毒理學研究有關的要求的方法。除了描述每項研究的結果外，IND申請人被要求還需要包括評估每項研究結果並得出結論的負責人的身份和職位等資訊，且此負責人認為擬議的研究是合理安全的。

IND申請人還應該提供一份宣告，說明在哪裡進行了非臨床研究以及所有可供檢查的記錄的位置。隨著藥物開發的進行，IND申請人需要提交資訊修正案

（IND Amendments）

，提供與安全性或IND申請的其他方面有關的額外藥理毒理

（PT）

資訊。

以下是與藥理學和毒理學資訊有關的每個部分的簡要描述：

2

藥理學實驗

ICH S7A

（參考文獻5）

中定義了安全藥理學和藥物動力學

（PD）

研究。

核心的安全藥理學研究包括評估對心血管、中樞神經和呼吸系統的影響

，一般應根據ICH S7A和S7B

（參考文獻5和6）

在人體試驗開始前進行。如果有必要，在以後的臨床開發過程中可以進行補充和後續的安全藥理學研究。在可行的情況下，應考慮將任何體內評估作為一般毒性研究的補充，以減少動物使用。此外，

初級藥效

（PD）

研究

（體內和/或體外）

旨在研究一種藥物與其期望的治療目標有關的作用方式和/或效果。

這類研究一般在藥物開發的發現階段進行，因此，一般不按照良好實驗室規範

（GLP）

進行。這些研究可以為非臨床和臨床研究的劑量選擇做出貢獻。

3

毒代動力學和藥代動力學實驗

在啟動人體臨床試驗之前，一般應評估動物和人類的體外代謝和血漿蛋白結合資料以及用於重複劑量毒性研究的物種的系統暴露資料

（ICH S3A，參考文獻7）

。

在進行大量人人體試驗或進行長期治療之前

（一般在3期之前）

，應獲得有關試驗物的藥代動力學（PK）（如吸收、分佈、代謝和排洩）的進一步資訊以及與潛在藥物相互作用有關的體外生化資訊。

這些資料可用於比較人類和動物的代謝物，並確定是否需要進行任何額外的測試。

只有當人體代謝物的暴露量超過藥物相關總暴露量的10%，並且在人體中的暴露量明顯高於毒性研究中的最大暴露量時，才有必要對人體代謝物進行非臨床特徵分析。

這類研究應該是為了支援3期臨床試驗。對於每日給藥劑量<10毫克的藥物，更大比例的藥物相關物質的分量可能是更合適的測試觸發物。一些代謝物不存在毒理學問題

（例如，大多數谷胱甘肽共軛物）

，不需要進行測試。對已確定引起關注的代謝物

（如獨特的人體代謝物）

的非臨床特徵，應逐一考慮。

4

急性毒性實驗

歷史證明，

急性毒性資料是透過在兩個哺乳動物物種中使用臨床和腸外給藥途徑的單劑量毒性研究獲得的。

然而，

這種資訊可以從適當的劑量遞增研究或短期的劑量範圍研究(DRF)中獲得，這些研究在一般的毒性測試物種中確定了MTD

（參考文獻8和9）

。

當任何某種研究都能提供急性毒性資訊時，不建議單獨進行單劑量研究。

提供急性毒性資訊的研究可以只限於臨床給藥途徑，

如果臨床給藥有適當的GLP重複劑量毒性研究支援，可以從非GLP研究中獲得此類資料。

在評估急性毒性的研究中，致死率不應該是一個預定的終點。在某些特定情況下

（如微劑量試驗；見第VII（7）節）

，急性毒性或單劑量研究可作為人體研究的主要支援。在這些情況下，高劑量的選擇可以與I。E

（1。5）

節所述的不同，但

應適合於支援預定的臨床劑量和途徑。這些研究應在符合GLP的情況下進行。

關於藥劑的急性毒性的資訊可能有助於預測人類用藥過量情況的後果，應能支援3期臨床。在門診臨床試驗中，對急性毒性的早期評估可能對病人群體過量風險較高的治療適應症

（如抑鬱症、疼痛和痴呆症）

很重要。

法規說明：

如急毒實驗從DRF中獲得時，不再建議單獨開展（

申請人無需單獨開展）

。

5

重複劑量毒性實驗

推薦的重複劑量毒性研究的持續時間通常與擬議的臨床試驗的持續時間、治療指徵和範圍有關。

原則上，在兩種哺乳動物（一種非齧齒動物）中進行的動物毒性研究的持續時間應等於或超過人類臨床試驗的持續時間，直至重複劑量毒性研究的最大推薦持續時間

（表1）

。在重複劑量毒性研究中被認為適當的極限劑量/暴露

（在I。E節（1。5）中描述）

。在顯示有明顯治療效果的情況下，可根據具體情況將試驗延長到支援性重複劑量毒性研究的持續時間之外。

A

臨床開發試驗

在兩個物種（一個非齧齒動物）中進行至少持續2周的重複劑量毒性研究（表1），通常可以支援任何持續時間不超過2周的臨床開發試驗。

持續時間較長的臨床試驗應得到至少同等時間的重複劑量毒性研究的支援。

6個月的齧齒動物和9個月的非齧齒動物研究通常支援臨床試驗中超過6個月的劑量

（例外情況，見表1的腳註）

。

表1 建議的重複劑量毒性研究的時間，以支援進行的臨床試驗

a。在美國，作為2周研究的替代方案，延長的單劑量毒性研究可以支援單劑量的人體試驗。少於14天的臨床研究可以用與擬進行的臨床研究相同期限的毒性研究來支援。

b。在某些情況下，可以啟動持續時間超過3個月的臨床試驗，但必須有3個月的齧齒動物和3個月的非齧齒動物研究的資料，

並且在臨床試驗中延長劑量超過3個月之前，必須提供符合當地臨床試驗管理程式的慢性齧齒動物和非齧齒動物研究的完整資料。

對於嚴重的或危及生命的適應症，或在個案的基礎上，這種延長可以得到完整的慢性齧齒動物資料和非齧齒動物研究的生命體徵和屍檢資料的支援。非齧齒動物的完整組織病理學資料應在另外3個月內提供。

c。在有些情況下，兒童群體是主要人群，而現有的動物研究（毒理學或藥理學）已經確定了目標器官的潛在發育問題。在這些情況下，從幼年動物開始的長期毒性試驗在某些情況下是需要的（見第XII（12）節）。

d。在歐盟，對非齧齒類動物進行為期6個月的研究被認為是可以接受的。然而，如果已經進行了較長時間的研究，再進行6個月的研究就不合適了。以下是對日本和美國來說，持續時間不超過6個月的非齧齒動物研究也是合適的例子：

●

當免疫原性或不耐受性妨礙了長期研究的進行時

●

即使臨床試驗時間超過6個月，重複的短期藥物暴露，如偏頭痛、勃起功能障礙或單純皰疹的間歇性治療

●

為減少癌症復發的風險而長期服用的藥物

●

用於預期壽命較短的適應症的藥物

B

上市申請

由於風險人群的規模，以及與臨床試驗相比，臨床實踐中的控制條件相對較少，較長的非臨床試驗時間可能是有價值的。表2中列出了為支援不同治療期限的上市而進行的重複劑量毒性研究的期限。然而，對於少數情況，指示性使用在2周至3個月之間，但有廣泛的臨床經驗表明，廣泛和長期的使用超出了建議的範圍

（如焦慮、季節性過敏性鼻炎、疼痛）

，測試的持續時間可能更適合於相當於建議的3個月以上的治療。

表2 建議的重複劑量毒性研究的時間，以支援上市

6

區域性耐受性實驗

最好是作為一般毒性研究的一部分，評估預期治療途徑的區域性耐受性；一般不建議進行單獨的研究。

為了支援人類透過非治療途徑的有限給藥（

例如，單次靜脈注射以協助確定口服藥物的絕對生物利用度）

，在單一物種中進行單劑量的區域性耐受性研究被認為是合適的。在非治療性給藥的預期全身暴露

（AUC和最大血漿濃度（Cmax））

已包括在現有的毒理學資料中的情況下，區域性耐受性研究的終點可以侷限於臨床症狀和應用部位的宏觀和微觀檢查。

用於區域性耐受性的製劑不需要完全相同，但應與臨床製劑相似。

對於有口服毒理包支援的靜脈注射微劑量研究

（見第VII（7）節）

，沒有必要評估藥物的區域性耐受性。如果採用一種新的靜脈注射載體，則應評估該載體的區域性耐受性。

對於腸外產品，在適當的情況下，在大量患者接觸之前

（如3期臨床試驗）

，應評估非預期注射部位的區域性耐受性。各地區對此類研究的做法有所不同。在美國一般不建議進行此類研究

（硬膜外途徑的鞘內注射是一個例外的例子）

。日本和歐盟建議對靜脈途徑進行單劑量的副溶血性給藥。其他腸外途徑應根據具體情況進行評估。

7

遺傳毒性實驗

基因突變的檢測通常被認為足以支援所有單劑量的臨床開發試驗。

為支援多劑量臨床開發試驗，應完成一項能夠在哺乳動物系統中檢測染色體損傷的額外評估

（參考文獻10）

。

在啟動2期臨床試驗之前，應完成完整的基因毒性測試

（參考文獻10）

。

如果出現陽性結果，應進行評估，然後可能進行額外的測試

（參考文獻10）

，以確定對人類的進一步給藥是否仍然合適。建議用於支援探索性臨床研究方法的遺傳毒性研究在第七節（7）中討論。

8

致癌性實驗

ICH S1A檔案中討論了致癌性測試的相關條件

（參考文獻11）

。

申請人對臨床適應症進行致癌性研究，以支援上市申請。只有在對致癌風險有重大擔憂的情況下，才在臨床階段應提交研究致癌性結果以支援臨床試驗。

單方面長週期的臨床研究時間並不被認為是令人擔憂的重要原因。

對於為治療成人或兒科病人的某些嚴重疾病而開發的藥品。如果建議進行致癌性測試，可以在批准後完成。

—

總結

—

IND申請的非臨床部分包含藥理學和毒理學（體內或體外）研究的資訊，根據這些研究，IND申請的申請人需得出結論，擬議進行的臨床研究是合理安全的。IND申請中要求的動物和其他研究的種類、持續時間和範圍將取決於擬議的臨床研究的持續時間和性質。

藥效：

體外或體內的主要藥效學研究是用於研究受試化合物與其預期治療靶點相關的作用方式和作用，確定最小起效劑量，PK-PD關係等，這有助於後續非臨床和臨床試驗的劑量選擇。沒有法規或指南明確規定動物模型數量。但要從科學性證明受試化合物對疾病模型有效。中美雙報的專案，至少選擇2-3個動物模型。

藥代：

應獲得有關試驗物的藥代動力學

（PK）（如吸收、分佈、代謝和排洩）

的進一步資訊以及與潛在藥物相互作用有關的體外生化資訊。

核心的安全藥理學研究包括評估對心血管、中樞神經和呼吸系統的影響

，一般應根據ICH S7A和S7B

（參考文獻5和6）

進行。對於體外hERG試驗，不是要求一定遵從GLP。根據ICH-S9的要求，為支援在晚期腫瘤患者中進行臨床試驗時，不要求進行單獨的安全藥理學研究，可以融合在重複毒性試驗裡。但需要關注融合的試驗劑量是否能充分暴露可能的安全影響。

毒理學：

為了支援臨床開發各個階段的安全性，應至少在兩個動物物種

（其中一個是非齧齒類動物）

中進行研究，以評估擬議接觸部位的急性、亞慢性和慢性毒性。

研究期限應等於或長於臨床試驗中的擬議治療期限，給藥途徑應與臨床給藥相當。

急性毒性資料是透過在兩個哺乳動物物種中使用臨床和腸外給藥途徑的單劑量毒性研究獲得的。

然而，

這種資訊可以從適當的劑量遞增研究或短期的劑量範圍研究(DRF)中獲得，這些研究在一般的毒性測試物種中確定了MTD。推薦的重複劑量毒性研究的持續時間通常與擬議的臨床試驗的持續時間、治療指徵和範圍有關。原則上，在兩種哺乳動物（一種非齧齒動物）中進行的動物毒性研究的持續時間應等於或超過人類臨床試驗的持續時間，直至重複劑量毒性研究的最大推薦持續時間。遺傳毒性實驗

（基因突變的檢測）

通常被認為足以支援所有單劑量的臨床開發試驗。為支援多劑量臨床開發試驗，

應完成一項能夠在哺乳動物系統中檢測染色體損傷的額外評估

（參考文獻10）

。

在啟動2期臨床試驗之前，應完成完整的基因毒性測試

（參考文獻10）

。

如果出現陽性結果，應進行評估，然後可能進行額外的測試

（參考文獻10）

。

遺傳毒性實驗一般Phase Ⅱ前：體外+體內標準組合

（Core battery）

；而對於抗腫瘤藥物IND階段不是必須的。

生殖毒性實驗，根據現行指南，Initial IND中美申報時可不提供生殖毒性試驗相關內容；進入Ⅱ期臨床時：Seg Ⅱ生殖毒性的預試驗，進入Ⅲ期臨床時：完成Ⅰ段生殖毒性和兩種動物種屬的Ⅱ段生殖毒性正式試驗；NDA前完成圍產期毒性試驗。抗腫瘤藥物：在上市前完成胚胎-胎仔毒性試驗

（Ⅱ段生殖毒性）

。

申請人對臨床適應症進行致癌性研究，以支援上市申請。只有在對致癌風險有重大擔憂的情況下，才在臨床階段應提交研究致癌性結果以支援臨床試驗。對於臨床給藥時程 ≥ 6個月或治療慢性複發性疾病而需要間歇使用的藥物，需要考慮進行致癌性試驗。抗癌藥物通常不需要進行致癌性試驗，但當抗癌藥物較為有效並能明顯延長生命的情況下，應考慮有關繼發性腫瘤的問題。

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檢視主要參考文章。

參考文獻

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1。 ICH S6 Safety Studies for Biotechnological Products

2。 ICH E8 General Considerations for Clinical Trials

3。 ICH S5（R2） Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to Male Fertility

4。 ICH S1C（R2） Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals

5。 ICH S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals

6。 ICH S7B Nonclinical Evaluation of QT Interval Prolongation

7。 ICH S3A Toxicokinetics： The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies

8。 National Centre for the Replacement， Refinement and Reduction of Animals in Research。 Challenging Requirements for Acute Toxicity Studies： Workshop Report； May 2007。

9。 Robinson S， Delongeas JL， Donald E， Dreher D， Festag M， Kervyn S et al。 A European pharmaceutical company initiative challenging the regulatory requirement for acute toxicity studies in pharmaceutical drug development。 Regul Toxicol Pharmacol 2008；50：345-352。

10。 ICH S2B Genotoxicity： A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals

11。 ICH S1A The Need for Carcinogenicity Studies for Pharmaceuticals

12。 ICH Q3A（R2） Impurities in New Drug Substances

13。 ICH Q3B（R2） Impurities in New Drug Products

14。 ICH S8 Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals

15。 Sakai T， Takahashi M， Mitsumori K， Yasuhara K， Kawashima K， Mayahara H et al。 Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by 2-week repeateddose toxicity studies in rats。 Overview of the studies。 J Toxicol Sci 2000；25：1-21。

16。 Sanbuissho A， Yoshida M， Hisada S， Sagami F， Kudo S， Kumazawa T et al。 Collaborative work on evaluation of ovarian toxicity by repeated-dose and fertility studies in female rats。 J Toxicol Sci 2009；34：1-22。

英文原文

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FDA IND: Pharmacology and Toxicology (PT) Information

1。IND Applications for Clinical Investigations： Pharmacology and Toxicology （PT） Information

This component of an IND application is expected to contain information about pharmacological and toxicological （laboratory animals or in vitro） studies on the basis of which the sponsor of the IND application has concluded that it is reasonably safe to conduct the proposed clinical investigations。 The kind， duration， and scope of animal and other studies required in the application will depend on the duration and nature of the proposed clinical investigations。 For recommendations regarding study types and duration， refer to Guidance for Industry： M3（R2） Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals （PDF - 325KB）。

Compliance with Good Laboratory Practice （GLP） is generally expected for pivotal in vitro and in vivo studies submitted in support of an IND application。 For each non-clinical laboratory study subject to the GLP regulations， investigators are expected to state in the study report that the study was conducted in compliance with the GLP regulations。 If the study was not conducted in compliance with the GLP regulations， investigators should submit a brief statement of the reason for noncompliance。

FDA Guidance documents relevant to Pharmacology and Toxicology information are available and describe ways in which requirements related to conduct of non-clinical toxicology studies may be met。 In addition to description of the results of each study， the IND sponsor is required to include the identification and qualifications of the individuals who evaluated the results of each study and concluded that it is reasonably safe to begin the proposed investigations。

The IND sponsor should also provide a statement describing where the non-clinical investigations were conducted and the location of all records available for inspection。 As drug development proceeds， the IND sponsor is required to submit Information Amendments， with additional PT information pertinent to safety or other aspects of the IND application。

A brief description of each section related to Pharmacology and Toxicology information is provided below。

2。PHARMACOLOGY STUDIES

Safety pharmacology and pharmacodynamic （PD） studies are defined in ICH S7A （Ref。 5）。 The core battery of safety pharmacology studies includes the assessment of effects on cardiovascular， central nervous， and respiratory systems， and should generally be conducted before human exposure， in accordance with ICH S7A and S7B （Refs。 5 and 6）。 When warranted， supplemental and follow-up safety pharmacology studies can be conducted during later clinical development。 Consideration should be given to inclusion of any in vivo evaluations as additions to general toxicity studies， to the extent feasible， in order to reduce animal use。 In addition， primary PD studies （in vivo and/or in vitro） are intended to investigate the mode of action and/or effects of a substance in relation to its desired therapeutic target。 Such studies are generally conducted during the discovery phase of pharmaceutical development and as such， are not generally conducted in accordance with Good Laboratory Practices （GLP）。 These studies can contribute to dose selection for both nonclinical and clinical studies。

3。TOXICOKINETIC AND PHARMACOKINETIC STUDIES

In vitro metabolic and plasma protein binding data for animals and humans and systemic exposure data （ICH S3A， Ref。 7） in the species used for repeated-dose toxicity studies generally should be evaluated before initiating human clinical trials。 Further information on pharmacokinetics （PK） （e。g。， absorption， distribution， metabolism and excretion） in test species and in vitro biochemical information relevant to potential drug interactions should be available before exposing large numbers of human subjects or treating for long duration （generally before phase 3）。 These data can be used to compare human and animal metabolites and for determining if any additional testing is warranted。 Nonclinical characterization of a human metabolite（s） is only warranted when that metabolite（s） is observed at exposures greater than 10 percent of total drug-related exposure and at significantly greater levels in humans than the maximum exposure seen in the toxicity studies。 Such studies should be conducted to support phase 3 clinical trials。 For drugs for which the daily administered dose is <10 mg， greater fractions of the drug related material might be more appropriate triggers for testing。 Some metabolites are not of toxicological concern （e。g。， most glutathione conjugates） and do not warrant testing。 The nonclinical characterization of metabolites with an identified cause for concern （e。g。， a unique human metabolite） should be considered on a case-by-case basis。

4。ACUTE TOXICITY STUDIES

Historically， acute toxicity information has been obtained from single-dose toxicity studies in two mammalian species using both the clinical and a parenteral route of administration。 However， such information can be obtained from appropriately conducted dose-escalation studies or short-duration dose-ranging studies that define an MTD in the general toxicity test species （Refs。 8 and 9）。

When this acute toxicity information is available from any study， separate single-dose studies are not recommended。 Studies providing acute toxicity information can be limited to the clinical route only and such data can be obtained from non-GLP studies if clinical administration is supported by appropriate GLP repeated-dose toxicity studies。 Lethality should not be an intended endpoint in studies assessing acute toxicity。 In some specific situations （e。g。， microdose trials； see section VII （7） acute toxicity or singledose studies can be the primary support for studies in humans。 In these situations， the high dose selection can be different from that described in section I。E （1。5）， but should be appropriate for supporting the intended clinical dose and route。 These studies should be performed in compliance with GLP。 Information on the acute toxicity of pharmaceutical agents could be useful to predict the consequences of human overdose situations and should be available to support phase 3。 An earlier assessment of acute toxicity could be important for therapeutic indications for which patient populations are at higher risk for overdosing （e。g。， depression， pain， and dementia） in out-patient clinical trials。

5。REPEATED-DOSE TOXICITY STUDIES

The recommended duration of the repeated-dose toxicity studies is usually related to the duration， therapeutic indication， and scope of the proposed clinical trial。 In principle， the duration of the animal toxicity studies conducted in two mammalian species （one nonrodent） should be equal to or exceed the duration of the human clinical trials up to the maximum recommended duration of the repeated-dose toxicity studies （Table 1）。 Limit doses/exposures that are considered appropriate in repeated-dose toxicity studies are described in section I。E （1。5）。 In circumstances where significant therapeutic gain has been shown， trials can be extended beyond the duration of supportive repeated-dose toxicity studies on a case-by-case basis。

A。 Clinical Development Trials （5。1）

Repeated-dose toxicity studies in two species （one nonrodent） for a minimum duration of 2 weeks （Table 1） would generally support any clinical development trial up to 2 weeks in duration。 Clinical trials of longer duration should be supported by repeated-dose toxicity studies of at least equivalent duration。 Six-month rodent and 9-month nonrodent studies generally support dosing for longer than 6 months in clinical trials （for exceptions， see Table 1 footnotes）。

a。In the United States， as an alternative to 2-week studies， extended single-dose toxicity studies （see footnote c in Table 3） can support single-dose human trials。 Clinical studies of less than 14 days can be supported with toxicity studies of the same duration as the proposed clinical study。

b。In some circumstances， clinical trials of longer duration than 3 months can be initiated， provided that the data are available from a 3-month rodent and a 3-month nonrodent study， and that complete data from the chronic rodent and nonrodent study are made available， consistent with local clinical trial regulatory procedures， before extending dosing beyond 3 months in the clinical trial。 For serious or life-threatening indications or on a case-by-case basis， this extension can be supported by complete chronic rodent data and in-life and necropsy data for the nonrodent study。 Complete histopathology data from the nonrodent should be available within an additional 3 months。

c。There can be cases where a pediatric population is the primary population， and existing animal studies （toxicology or pharmacology） have identified potential developmental concerns for target organs。 In these cases， long-term toxicity testing starting in juvenile animals can be appropriate in some circumstances （see section XII （12））。

d。In the EU， studies of 6 months’ duration in nonrodents are considered acceptable。 However， where studies with a longer duration have been conducted， it is not appropriate to conduct an additional study of 6 months。 The following are examples where nonrodent studies of up to 6 months’ duration can also be appropriate for Japan and the United States：

● When immunogenicity or intolerance confounds conduct of longer term studies

● Repeated short-term drug exposure even if clinical trial duration exceeds 6 months， such as intermittent treatment of migraine， erectile dysfunction， or herpes simplex

● Drugs administered on a chronic basis to reduce the risk of recurrence of cancer

● Drugs for indications for which life expectancy is short

B。 Marketing Authorization （5。2）

Because of the size of the population at risk and the relatively less controlled conditions in clinical practice in contrast to clinical trials， longer durations of nonclinical testing can be valuable。 The durations of repeated-dose toxicity studies to support marketing for different treatment durations are outlined in Table 2。 However， for a small number of conditions in which the indicated use is between 2 weeks and 3 months， but for which there is extensive clinical experience suggesting both widespread and long-term use beyond that recommended （e。g。， anxiety， seasonal allergic rhinitis， pain）， the duration of testing might more appropriately be equivalent to that recommended for treatment of greater than 3 months。

6。LOCAL TOLERANCE STUDIES

It is preferable to evaluate local tolerance by the intended therapeutic route as part of the general toxicity studies； stand alone studies are generally not recommended。

To support limited human administration by nontherapeutic routes （e。g。， a single i。v。 dose to assist in the determination of absolute bioavailability of an oral drug）， a single dose local tolerance study in a single species is considered appropriate。 In cases where the anticipated systemic exposure （AUC and maximum plasma concentration （Cmax）） from the nontherapeutic administration is covered by the existing toxicology package， the endpoints in the local tolerance study can be confined to clinical signs and macroscopic and microscopic examination of the application site。 The formulation delivered for local tolerance need not be identical but should be similar to the clinical formulation。

For an i。v。 microdose study that is supported by an oral toxicology package （see section VII （7））， evaluation of local tolerance of the drug substance is not warranted。 If a novel i。v。 vehicle is being employed， then local tolerance of the vehicle should be assessed。

For parenteral products， evaluation for local tolerance at unintended injection sites， when appropriate， should be conducted before exposure of large numbers of patients （e。g。， phase 3 clinical trials）。 The approach to such studies differs in the various regions。 Such studies are generally not recommended in the United States （an example of an exception would be intrathecal for the epidural route）。 Japan and the EU recommend single dose paravenous administration for the i。v。 route。 Other parenteral routes should be evaluated on a case-by-case basis。

7。GENOTOXICITY STUDIES

An assay for gene mutation is generally considered sufficient to support all single dose clinical development trials。 To support multiple dose clinical development trials， an additional assessment capable of detecting chromosomal damage in a mammalian system（s） should be completed （Ref。 10）。 A complete battery of tests for genotoxicity should be completed before initiation of phase 2 trials （Ref。 10）。 If a positive finding occurs， an assessment， and then possibly additional testing （Ref。 10）， should be conducted to determine if further administration to humans is still appropriate。 The genotoxicity studies recommended to support Exploratory Clinical Study approaches are discussed in section VII （7）。

8。CARCINOGENICITY STUDIES

Conditions relevant for carcinogenicity testing are discussed in the ICH S1A document （Ref。 11）。 If carcinogenicity studies are recommended for the clinical indication， they should be conducted to support the marketing application。 Only in circumstances where there is a significant cause for concern for carcinogenic risk should the study results be submitted to support clinical trials。 A long clinical study duration alone is not considered to be a significant cause for concern。

For pharmaceuticals developed to treat certain serious diseases for adults or pediatric patients， carcinogenicity testing， if recommended， can be concluded postapproval。

編輯/註冊圈