重磅炸彈藥物之不拋棄、不放棄~來那度胺!

來那度胺治療什麼病

透過近些年FDA批准的藥物來看，生物藥發展勢頭已逐漸蓋過傳統的小分子化學藥物，年銷售額排名前十的品種當中，小分子化藥的身影已越來越少，就更別提銷售額能超過百億的了。不過，在眾多小分子藥物當中，經反應停藥害事件“罪魁禍首”沙立度胺所改造的小分子化藥~來那度胺，卻表現出了奪人眼球的銷售業績，且2016年也以銷售額近70億美元的狀態連續位列全球暢銷藥物前十。據湯森路透預測，在未來3年，來那度胺的銷售額將突破百億，成為名副其實的超級重磅炸彈藥物，甚至會成為下一個即將誕生的“藥王”！

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“來那度胺”簡介

藥品名稱：來那度胺（Lenalidomide）

商品名：瑞復美（Revlimid）

化學名：3-（4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基）-2，6-哌啶二酮

研發公司：美國Celgene公司

首次上市時間：2005年12月（FDA）

主要適應症：多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵和淋巴瘤等等。

化學結構：

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從“沙立度胺”到“來那度胺”

說到來那度胺，那就不得不說說沙立度胺（反應停）。沙利度胺，很多醫生甚至普通百姓對其並不陌生，早在1954年，聯邦德國合成了沙利度胺並廣泛用於孕婦的止吐治療。但是此後不斷有短指崎形（海豹胎）嬰兒出生，且直到1961年該藥物被禁用時，已經有超過1萬名“海豹胎”嬰兒出生，隨即，沙利度胺被禁用了40多年。然而，科學家們並未全盤否定該藥，且繼續對它進行深入研究，特別是對其在免疫、抗炎、抗血管生成方面的作用有了新的認識，在一些疑難病症的臨床研究中也取得了很好的結果，從而使沙利度胺重獲新生。

1998年，美國FDA批准其上市用於治療麻風性結節性紅斑，之後，沙利度胺在治療多發性骨髓瘤的研究中又獲得巨大成功，且明顯改善了多發性骨髓瘤的預後，成為其最重要的治療藥物之一。但是，沙利度胺的不良反應也較為常見（如便秘、疲勞、嗜睡、各種周圍神經病變、直立性低血壓等），而致崎作用仍是其最大的危害。因此許多機構開始研究與其結構相似的衍生物，以期提高療效減少不良反應，於是，來那度胺便以沙立度胺衍生物的身份應運而生，且於2005年12月在美國獲批上市，用於治療5號染色體長臂（5q）缺失的骨髓增生異常綜合徵亞型及多發性骨髓瘤，從此，來那度胺開始了重磅炸彈的成長之路。

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來那度胺的作用機制

來那度胺的作用機制主要有以下幾方面，分別是抗腫瘤細胞血管生成、免疫調節、直接抗腫瘤作用以及對骨髓瘤微環境的影響。抗腫瘤細胞血管生成主要是透過降低IL-6和VEGF的表達，並阻斷PI3K-Ak途徑的啟用、組織內皮細胞的遷徙、抑制血管生成，從而起到抗腫瘤的作用；免疫調節主要是透過促進原始T細胞的增殖，增加T淋巴細胞的免疫調節作用，誘導CD28因子的酪氨酸磷酸化，促進Th1細胞分泌更多的干擾素和IL-2，且來那度胺可活化NK細胞，能使NK細胞介導的抗體依賴細胞的細胞毒作用增強，起到增強免疫調節作用，同時，來那度胺還能減少TNF-α、IL-1、IL-6等炎性細胞因子的生成，促進外周血單核細胞分泌抗炎因子IL -10；直接抗腫瘤作用則是透過抑制Burkitt淋巴瘤細胞系的生長，將細胞週期停止在G0~G1期，還可增強TNF相關凋亡誘導配體的作用，增加細胞表面誘導凋亡因子（Fas）介導的細胞凋亡，提高半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase-8）的活性，促使瘤細胞凋亡；而對骨髓瘤微環境的影響是透過降低αVβ3-整合素的水平，抑制骨的吸收，對破骨細胞產生的B細胞活化因子（BAFF）和增生誘導配體有強烈的抑制作用，同時，降低細胞表面粘附分子E-選擇素、VCAM-1和ICAM-1的水平，從而抑制MM細胞和骨髓基質細胞之間的粘附。

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來那度胺獲批的適應症

來那度胺最初於2003年被FDA定為罕見病用藥而進入快速審批通道，2005年12月獲批用於治療骨髓增生異常綜合症（MDS）；2006年6月，FDA又批准該藥聯合地塞米松治療預先接受過至少一種治療的多發性骨髓瘤患者；2008年，來那度胺獲批用於治療多發性骨髓瘤（MM）；2013年6月，FDA批准來那度胺治療套細胞淋巴瘤（MCL）新適應症；2016年2月，美國FDA和歐盟EMA相繼擴充套件了來那度胺的治療適應症~和地塞米松聯合使用作為一線用藥治療多發性骨髓瘤。從全球來看，來那度胺絕對是個大品種，且適應症仍在不斷拓寬中，未來隨著其他適應症獲批，來那度胺的市場空間有望進一步拓展。

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來那度胺的銷售額

Celgene公司的來那度胺，自上市至今，年銷售額呈不斷增長態勢。2008年，全球銷售額便輕鬆突破十億美元大關（13。25億美元），而2015年，銷售額成功突破50億美元，2016年更是不負眾望，增長20%，銷售額近70億美元。據湯森路透資料推測，該藥物在今後的銷售額仍將呈增長狀態，預計2019年，銷售額將突破百億美元，成為名副其實的超級重磅炸彈藥物，甚至是下一代“藥王”！

(資料來源於湯森路透)

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來那度胺專利情況

在該藥物首次被美國FDA批准上市前，Celgene公司專利佈局側重於化合物、衍生物、用途、晶型；在該藥物上市後，後續專利佈局則側重於藥物製劑、組合物、新用途以及製備方法等。來那度胺的首件申請，是申請日為1996年7月24日、申請號為US19960690258（化合物專利）的1件美國專利申請，於1997年6月3日公佈。1997 ~ 2005年，所有涉及來那度胺的專利申請，其申請人均為來那度胺的原研廠商Celgene公司。隨後，全球各地醫藥企業開始佈局來那度胺外圍專利，2007 ~ 2015年，來那度胺專利申請量急劇增加，其每年的申請數量均保持在50件以上，並在2014年達到頂峰的119件。而來那度胺中國專利文獻的申請年份和數量方面，在研發早期（1997 ~ 1998年），該藥物的專利申請量較少，從1997 ~ 2002年共計僅有5件中國專利申請，2003年首次達到11件，並在2007年達到頂峰30件。

來那度胺全球(上)及中國(下)的專利申請情況

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國內註冊情況

目前，國內已批准進口的為原研公司~新基醫藥資訊諮詢（上海）有限公司，而批准臨床的目前已有數家，如江蘇豪森、正大天晴、連雲港潤眾製藥、齊魯製藥等等，申請型別及所佔比例如下圖：

(資料來源於藥智網)

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小結及感觸

這些年，生物藥的快速發展與化藥的研發相對遲滯，形成了明顯的對比，尤其是單抗類藥物（如阿達木、英夫利昔、利妥昔等）對小分子化藥衝擊極大。而近年來，在FDA批准新藥逐年下降的趨勢下，小分子化學藥物的比例嚴重下降，且許多小分子新藥甚至是首創型藥物的市場銷售表現也讓人頗為沮喪。來那度胺，雖已上市十餘年，但銷售額卻有增無減、蒸蒸日上，其開發過程中的獨到之處，相信有許多需要我們學習的地方，尤其是從沙立度胺這樣一個曾經引發重大藥害的分子中改良而來，更是實屬不易。希望來那度胺的未來銷售真能如預期一樣，突破百億甚至150億，為小分子藥物的發展樹立榜樣，成為教科書式的超級重磅炸彈藥物！

作者資訊

作者：強森

職業從事新藥開發

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