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Cell：那些殺不死你的，會讓你更強大，癌細胞亦如是

由澎湃新聞客戶端發表于遊戲2023-01-25

簡介綜上所述，這項研究解釋了癌細胞耐藥性產生的機制：當癌細胞受到促凋亡藥物的作用時，細胞色素c被釋放到細胞質中，進而誘導血紅素調節抑制劑（HRI）激酶的啟用和綜合應激反應（ISR）與ATF4的合成，然後ATF4將細胞從死亡狀態變為存活狀態

癌細胞為什麼那麼強大

原創生物世界生物世界收錄於合集 #癌症研究 281個

撰文丨nagashi

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人在絕境或遇險的時候，往往會發揮出不尋常的能力。當沒有退路時，有的人就會產生一種爆發力，這種爆發力體現在體能、智力和協調能力等各個方面，讓人能絕處逢生。著名哲學家尼采曾說過：那些殺不死你的，終將讓你更強大。

作為智慧生命，人類乃至動物有這種潛能爆發的表現並不稀奇，而組成生命個體的最小單位——細胞，是否也會有類似的絕境逢生的能力呢？

2022年9月1日，美國聖裘德兒童研究醫院的研究人員在估計頂尖學術期刊 Cell 上發表題為：ublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells 的研究論文。

該研究揭示了癌細胞如何在治療藥物的脅迫下“絕境逢生”——產生耐藥性，存活下去並最終導致癌症的復發。這一發現可以作為藥物的基礎，透過抑制癌細胞獲得這些永續性特徵來防止其復發。

在癌症治療中，有一小部分癌細胞會成為“釘子戶”，產生耐藥性並在治療後持續存在，這些“持續存在”的癌細胞可以重新構成同一種癌症的一種更具侵襲性的形式。然而，到目前為止，科學家們仍不清楚這些癌細胞是如何獲得耐藥性的。

Douglas Green

該研究的通訊作者 Douglas Green 博士表示，對於癌細胞來說，殺不死它們的終將使它們更加強大。這項研究提出了一種概念——這種“瀕死體驗”可能是耐藥性癌細胞產生的原因。這是出乎意料的，就像找到了藏寶圖上的一塊你從來不知道丟失了的東西——新的發現之路已經打開了。

“瀕死體驗”使癌細胞更加強大

許多治療癌症的藥物都會引發細胞凋亡，其中，線粒體中細胞色素c蛋白的釋放是導致細胞凋亡的關鍵事件。在過去，科學家們認為，一旦細胞色素c被釋放到細胞質種，細胞凋亡就無法停止。然而，近年來越來越多的研究表明，一些細胞也會在這一過程中存活下來，但目前尚不清楚這樣的存活如何或為什麼會導致更惡性的癌症。

靶向細胞凋亡的癌症治療藥物誘導持續性細胞的產生

在這項最新研究中，研究團隊發現這些永續性細胞雖然確實開始凋亡，但最終的走向卻是截然相反，這種“瀕死體驗”反而成為了它們存活的關鍵。研究人員表明，細胞色素c的釋放也會啟動另一個過程——綜合應激反應（ISR），它可以停止細胞凋亡，並促進延長生存的基因表達。

該研究的通訊作者 Douglas Green 博士表示，這種永續性細胞是由參與線粒體凋亡途徑而不死亡的“瀕死體驗”造成的。這項研究發現，存活細胞的生成需要一個過程，即細胞色素c釋放，但細胞不凋亡，而是存活下來，成為永續性細胞。實際上，這些細胞經歷了‘凋亡失敗’。

轉錄組學軌跡分析揭示了永續性細胞中短暫的ISR表達譜

這一新發現也解釋了為什麼癌細胞很容易對治療藥物產生耐藥性：雖然這些治療藥物有不同的作用機制，但大多數藥物最終都會誘導細胞凋亡。當細胞凋亡被抑制，這些永續性細胞對癌症治療有普遍的耐藥性。

潛在的藥物靶點

更重要的是，這項研究可以為透過干擾應激反應中的關鍵蛋白來預防癌症復發的藥物提供基礎。

在持續性細胞中，應激反應導致細胞內蛋白啟用轉錄因子4（ATF4）增加。ATF4是應激反應的主要調節因子，導致促進細胞死亡的蛋白質的消除和促進生存的基因的上調。由ATF4引起的基因表達變化似乎對持久細胞至關重要，如果ATF4被敲除或抑制，癌細胞就無法抵抗最初的癌症治療。此外，啟用ATF4但血紅素調節抑制劑（HRI）被移除或抑制時，也會發生同樣的情況。