藥物晶型篩選過程中溶劑的選擇

引言

在藥物多晶型篩選試驗中，常見的方法有揮發結晶、混懸攪拌、降溫析晶、溶析結晶、熱轉晶和氣相擴散等，大多數藥物的多晶型是在溶劑中結晶獲得的。通常在沒有加入晶種的情況下，某種特定的晶型總是會優先地從某種特定溶劑中結晶出來，且不同的溶劑分子作用在晶面上，也有可能得到不同晶習的產品。目前，不同溶劑的溶液結晶廣泛用於多晶型藥物的生產當中，溶液結晶中使用的溶劑與獲得的多晶型之間的聯絡也是藥物多晶型的主要研究課題之一。

溶劑對晶型的影響

通常情況下，溶液結晶的溶劑選擇技術並沒有明確的理論基礎。透過對最終晶體產物的性質進行分析，闡明溶劑和溶質分子之間的相互作用以及溶劑對結晶過程中各個方面的影響是合理選擇溶劑的重要依據。

溶劑和溶質分子之間存在一定的相互作用力，通常包括：氫鍵、庫侖力、範德華力。研究中一般主要關注氫鍵的作用力，可根據化合物區域性電荷情況預計形成氫鍵的能力，區域性電荷值越小，越容易形成氫鍵受體，區域性電荷值越大，越容易形成氫鍵供體。

有研究表明，溶劑的氫鍵供體能力

（α）

、氫鍵受體能力

（β）

和偶極極化率（

π*

）是影響

鹽酸普拉格雷藥物

多晶體形成的主要因素，溶劑的這三種內在性質在藥物結晶過程中的熱力學和動力學中起著關鍵作用，並確定了最終得到的藥物的晶型。

圖1。 鹽酸普拉格雷多晶體

脫氧胸苷是一種白色結晶粉末，用於艾滋病的治療。在研究過程中發現不同溶劑下得到的脫氧胸苷產品晶習變化很大。對比幾種溶劑的極性，並結合實驗結果得出結論：水的極性最大，形成氫鍵的能力最大，可以形成水合物，但是脫氧胸苷形成氫鍵的能力比水要強，透過對結晶速度進行控制，可以得到脫氧胸苷的無水晶型或單水化合物。當結晶過程很慢時，脫氧胸苷各分子間透過氫鍵結合，水分子無法參與，得到的產物為無水合物。其它溶劑要比脫氧胸苷提供氫鍵的能力弱，所以不會形成溶劑化合物，以此驗證了溶劑對晶型的選擇性。

圖2。 不同溶劑中脫氧胸苷的晶習

在考察溶劑對晶型的影響時，除了分子水平上的溶劑

-

溶質相互作用，溶液的過飽和程度也可能會造成不同晶型的產生，在對卡馬西平的研究中就充分驗證了這一點。起初，由於特定的溶劑

-

溶質相互作用形成了卡馬西平晶型

II

，接下來在對晶型

II

的溶解平衡的過程中，形成一個相對於晶型

III

過飽和的溶液，經過一段時間成核和生長，促進了晶型

III

的形成。

圖3。 溶劑下的卡馬西平多晶型

此外，在結晶過程中發現溶劑的黏度和表面張力也會對結晶動力學產生影響，從而影響晶型篩選結果。

溶劑選擇策略與避免原則

結晶是一種複雜的動力學過程，溶劑對結晶的影響巨大。在晶篩實驗中選擇合適的溶劑來進行實驗設計是非常必要的，根據以往的專案經驗，對晶篩中的溶劑選擇策略總結如下：

（

1

）溶劑選擇應多樣性，一般晶型篩選實驗中應儘量包含多種型別的溶劑，按照分類包括：醇類、醚類、酯類、酮類和烷烴等，這些溶劑應至少選擇一種具有代表性的。

（

2

）晶篩實驗中應儘量避免使用

ICH

一類溶劑，建議選用溶劑包括常見的二類溶劑和三類溶劑。常用的溶劑有：甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮、正庚烷、四氫呋喃、乙腈、水、二氯甲烷、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、

1，4-

二氧六環等。

（

3

）根據化合物在不同溶劑下的溶解度資料選擇良溶劑和反溶劑進行實驗設計，雙溶劑實驗應注意兩相溶劑溶解度的差異不宜過大，有可能會出現“油析”現象。選擇多溶劑進行實驗時，應保證各溶劑間有一定互溶性。

（

4

）溶劑的凝固點和沸點也是晶篩實驗中溶劑選擇的重要考量因素，一般高沸點的溶劑揮發性較差。涉及到揮發性實驗時，選擇溶劑沸點最好不超過

100

℃。涉及到降溫實驗時，避免使用凝固點較高的溶劑。

（

5

）結晶過程中，應選擇合適的溶劑來配製濃度適中的溶液。若濃度較低，則無法析出足夠量的產品。若濃度太高，有時自溶液中析出的速度太快，超過化合物晶核的形成和分子定向排列的速度，往往只能得到無定型樣品。

（

6

）避免選擇的溶劑與化合物發生反應或使化合物降解。

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