醫學研究中的氫分子供應途徑

用於醫療臨床和基礎研究中，人們逐漸建立了多種給氫氣的方法，主要有氫氣氣體方式，氫氣溶液方式，誘導細菌產生氫氣等。這些方法都不同程度發揮了氫氣的效應。但比較常見的是，氫氣或混合氣吸入，

氫水飲用

和

氫水

沐浴這三種方法。

如下根據最近醫學氣體研究中的一篇綜述整理

1、直接使用氫氣

1）吸入氫氣體

氫氣最早應用於潛水領域，主要是為了增加潛水深度，避免氮氣麻醉，選用氫氣

和氧氣混合物作為呼吸介質

[75]

。這一舉措並非為了治療疾病，但首次證明了吸入氫氣的安全性。目前，在最近的一項多中心開放標籤臨床試驗中，研究表明，吸入氫氣/氧氣混合氣體可改善COVID-19病患者的疾病嚴重程度和呼吸困難，而且其安全性表明，無論疾病嚴重程度如何，氫氣/氧氣吸入特別適合緩解COVID-19病患者的呼吸困難和其他呼吸道症狀。此外，吸入氫氣引起的生理不良反應未見報道，吸入氫氣不影響生理引數（pH、血壓、氧分壓、體溫）。對各種疾病模型的研究表明，低濃度氫氣（2-4%）可有效改善帕金森病、呼吸機相關肺損傷以及高氧誘導的肺損傷。證實吸入氫氣體可消除卵清蛋白誘導的肺阻力增加，氫氣體可減少支氣管肺泡灌洗液中總細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的數量。吸入氫氣體改善過敏性哮喘小鼠模型的肺功能，保護氣道炎症，可能與抑制氧化應激過程有關，為哮喘的臨床治療提供了潛在的替代治療機會Buchholz等［78］使用感覺液體氣化機，讓小鼠在面罩下吸吸2%的氫氣，證明氫氣可以降低移植物誘導的炎症趨化因子配體2和腫瘤壞死因子a的上調，並顯著降低脂質過氧化和中性粒細胞募集。Fukuda等人［79］給麻醉小鼠注入含氫氣體：再灌注前10分鐘，透過氣體流量計以1 L/min的流量將氫氣注入麻醉氣體中，直至再灌注結束。氣體流量計控制流量，呼吸氣體分析儀測量氫氣濃度，證明氫氣可以降低氧化應激。由此可見，氫氣吸入的研究需要設計相應的吸入氣體組分組合和吸入裝置，合理選擇氫氣濃度。因此，吸入氫氣的研究需要設計相應的吸入氣體組成組合、特定的裝置以及合理選擇氫氣濃度。另外值得注意的是，如果氫氣-氧比例不平衡，極易發生爆炸危險，這就要求氫氣濃度控制在4%以下或75%以上的安全邊際範圍內［80］、［81］。

2）腹腔注射氫氣

雖然口服給藥看似安全方便，但水中氫氣不易溶解，且隨時間揮發，口服給藥時部分氫氣在胃或腸內丟失，難以控制給藥氫氣的濃度。透過可注射的富氫氣車輛注入氫氣，可以更精確地輸送氫氣濃度。［82］Liu等［83］比較了腹腔注射氫氣、富氫氣水和靜脈注射富氫氣水，發現腹腔注射氫氣可以較長時間維持氫氣水平。Wang等［84］建立後肢缺血/再灌注模型，將30只家兔隨機分為假手術組、缺血/再灌注組和缺血/再灌注聯合氫氣灌注組。缺血/再灌注聯合氫氣灌注組腹腔注射氫氣，假手術組和缺血/再灌注組腹腔注射等量空氣。他們發現腹腔注射氫氣可以降低血清丙二醇水平和骨骼肌誘導型一氧化氮合酶水平，增加內皮型一氧化氮合酶表達水平。［85］，［86］因此，氫氣對缺血/再灌注引起的骨骼肌損傷具有保護作用。

2、富氫液體

1）口服氫水

口服富氫氣水可有效避免吸入氫氣的潛在不安全性。常用的製備方法如下。（1）電解氫氣：電解水同時產生氫氣和氧氣。氫氣在水中的飽和濃度約為1。6 ppm （1 ppm = 1 mg/L）。（2）採用物理氣相沉積法制備了三維結構的奈米多孔鎂，可直接與鹽水生成氫氣，且奈米多孔鎂的生氫效能優於現有材料。當水流經濾芯時，透過置換反應產生氫氣。但隨著用量的增加，濾芯發生氧化，制氫能力下降。（3）高壓溶法。將高濃度的氫氣溶於水，在高壓和特殊工藝下密封。高壓下氫氣濃度可達3ppm以上。Nishimaki等［91］發現飲用飽和氫氣水可減輕痴呆小鼠氧化應激，改善認知功能。Muramatsu等［50］透過在妊娠大鼠羊水中注射脂多糖建立新生大鼠支氣管肺發育不良模型，研究表明妊娠大鼠飲水富含氫氣的水可降低子代ROS含量，顯著改善支氣管肺發育不良。Matsumoto等［64］在帕金森小鼠模型中發現，飲用富含氫氣的水可以增加胃飢餓素的分泌，改善基底節多巴胺神經元的丟失。此外，與其他氫氣供應方式相比，飲用富含氫氣的水可以顯著增加胃腸道系統區域性氫氣濃度，可能更適合胃腸道疾病的研究。此外，飲用富含氫氣的水還可以降低輕度認知障礙患者的阿爾茨海默病評估量表-認知部分得分，降低高強度運動後的血乳酸水平，提高感知用力程度評分，改善代謝綜合徵患者的脂代謝紊亂，調節代謝綜合徵患者的脂代謝，改善大腸癌化療患者的肝功能。

2）注射用富氫氣生理鹽水

0。9%富氫氣氯化鈉溶液的製備方法與富氫氣水相似，但濃度普遍低於口服富氫氣水，約為1 ppm［93］。與口服富氫氣水相比，注射用富氫氣鹽水更容易控制氫氣的濃度。成本低，操作安全方便，效率高，利用率高。注射方法有腹腔注射、靜脈注射和鞘內注射，其中腹腔注射最為廣泛。［94］、［95］、［96］在阿黴素誘導的心肌病大鼠模型中，腹腔注射富氫氣生理鹽水可改善心功能，減輕心肌組織炎症細胞浸潤和局灶性肌溶解，大大提高大鼠存活率［97］。Ogawa等［98］透過夾緊沙鼠雙側椎動脈15分鐘，靜脈注射富氫氣鈉溶液5 mL，建立了缺血性聽力損失模型。結果表明，氫氣能減輕沙鼠耳蝸損傷，並能部分恢復其聽力。

3）含氫器官儲存液和滴眼液

富含氫氣的器官冷凍液可改善移植器官的冷缺血/再灌注損傷。Uto等［99］發現富含氫氣的威斯康星大學溶液可減輕肝移植大鼠氧化應激損傷和肝細胞凋亡。富氫氣威斯康星大學溶液可延長移植物儲存時間，改善移植物功能。Takahashi等［100］透過夾持大鼠左肺門1小時，再灌注3小時誘導肺缺血/再灌注損傷。本研究採用0。9%氯化鈉溶液或富氫氣的0。9%氯化鈉溶液注入肺缺血大鼠左胸，用氣相色譜儀測定左肺氫氣濃度。結果顯示，富氫氣鹽水組肺功能明顯優於鹽水組。同時，促炎因子水平明顯降低。載氫氣滴眼液開創了外用氫氣藥物的先例。［101］由於氫氣可以穿透面板並透過血流擴散，因此可以用於區域性浸潤。［102］但由於其溶解度低，濃度不可控，相關研究只能定性而不能定量。

4）氫氣微奈米氣泡溶液

由於氫氣的溶解度較低，無論是直接吸入還是在液體溶液中都很難定向釋放，這在一定程度上限制了它的應用。超聲微泡給藥技術可以彌補這一缺陷。載藥超聲微泡一般採用靶向性好、能保持藥物穩定性的脂質微泡作為治療製劑。其化學成分和結構決定了微氣泡的聲學效能、穩定性、載藥能力和體內行為［103］。而且，超聲造影檢查也很方便。氫氣載藥微泡的製備方法與傳統的脂質載藥方法相似，最終按一定比例混合形成全氟丙烷/氫氣微泡［104］。Li等［105］研究表明，對於（1。14±0。07）× 100微氣泡/mL的溶液，微氣泡釋放氫氣的峰值時間為80秒，溶液中氫氣含量可維持在33。45±0。67 ppm，遠高於常規富氫氣水。Zhang等［106］研究了攜帶氫氣的超聲微泡在小鼠缺血/再灌注心肌中的定向釋放。經尾靜脈注入氫氣載微泡，超聲檢測左室血管造影成像，結果證實氫氣微泡對心肌缺血/再灌注損傷具有保護作用。同時，提出了超聲引導下氣體視覺化治療的新思路。具有良好的靶向性，可提高生物利用度、滲透性和控釋性，並可透過超聲觀察。然而，這只是研究的開始階段，還需要進一步的研究。

3、促進內源氫氣的產生

除了上述的外源氫氣供應途徑外，刺激內源氫氣的產生也可以達到氫氣供應的目的［107］。人體內的內源性氫氣來自於體內細菌的糖酵解，主要來自腸道。氫氣的管理方便，生產速度快。具體方法包括口服藥物（阿卡波糖、果糖等）和飲食推廣（薑黃、牛奶等）。［108］由於腸道菌群存在個體差異，缺乏定量實驗，氫氣只能從腸道擴散，因此在選擇該方法供氫氣時需要考慮上述諸多因素。Ishida等［109］研究表明，口服低聚果糖可顯著增加大鼠腹腔和門靜脈內氫氣濃度。口服低聚糖組的腹部組織（尤其是脂肪組織）氫氣濃度是對照組的5。6 ~ 43倍，而腹部組織氫氣濃度是對照組的11倍。高脂飼料大鼠連續飼餵寡糖或粉糖28天后，脂肪組織NF-κB、IL-6和C-C基序趨化因子配體2基因表達水平降低，提示口服寡糖可能透過抗炎作用促進內源性氫氣生成，改善代謝綜合徵［110］。口服乳果糖還能促進腸道細菌產生氫氣。健康人口服6 g乳果糖70分鐘後，撥出的氫氣濃度開始逐漸升高，180分鐘後可高達42 ppm。但存在一定的個體差異，其中14%的健康人群口服乳果糖後無明顯變化。研究發現，口服乳果糖可以促進結腸炎小鼠的腸道組織修復，並降低炎症因子水平［111］。這種保護作用可以被抑制腸道菌群的抗生素阻斷。此外，與飲用富含氫氣的水相比，喝牛奶能延遲呼氣氫氣含量達到峰值的時間，並能長期保持呼氣氫氣的高含量。內源氫氣也受生理條件的影響。［112］研究［113］、［114］發現實驗動物脫水時，呼氣中氫氣含量增加。因此，進一步研究內源性氫氣需要考慮乳糖和果糖不耐受、生理條件以及腸道菌群的個體差異。

結論氫氣供氫的多種方式及其作用機制已被研究，但其治療的有效性和安全性仍需大量前瞻性臨床研究進一步闡明。在實際的臨床應用中仍有許多問題有待解決。例如，針對不同疾病如何選擇合適的供氫氣方法，不同供氫氣方法所需的有效氫氣濃度，峰值速度、持續時間、用量等。此外，關於含氫氣溶液中氫氣濃度的定量研究較少，由於氫氣具有較低的溶解度和揮發性問題，如何增加和保持含氫氣溶液的濃度成為一個主要問題，有望透過奈米技術解決。