兒童急性淋巴白血病基因組景觀的藥理學特性和治療響應影響

撰文 | 亦

（acute lymphoblastic leukemia，

ALL

）是兒童中最常見的癌症，它包括一系列臨床異質性分子亞型

【1】

。

微小殘留病灶

（minimal residual disease，

MRD

）反映對聯合化療的體內響應，尤其是清除疾病至微亞觀水平的誘導階段，它被認為是ALL治療中最有力的預後因子

【2,3】

，但其無法指徵單一化療藥的效果。ALL細胞化療抗性的獲得是治療失敗的主要原因

【4】

，已有研究表明化療抗性的表型與治療響應、臨床指徵和體細胞基因特點相關

【5-7】

，但大多數ALL亞型的藥物反應譜仍然未知。

目前，ALL的化療是根據臨床特徵、白血病基因組學和MRD進行風險調整的，但是這些預後變數的藥理學基礎尚不清楚。2023年1月5日，來自美國聖裘德兒童醫院的

William E. Evans

和

楊俊

共同在

Nature Medicine

上發表了題為

Pharmacotypes across the genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia and impact on treatment response

的文章。

研究共對805例新診斷為ALL的兒童樣本進行分析，鑑定了基因組定義的23個分子亞型中，原發性白血病細胞對於18種治療藥物的體外敏感性，系統描繪了ALL藥理學異質性，強調了其個性化診療機會。

作者首先透過5，447次LC50的測量得出了805位病人的白血病細胞對18種藥物的敏感性，後依據單細胞RNA測序將這些ALL細胞分為23個亞型。作者發現對於所有藥物，個體間響應差異很大，於是他們依據病人特徵，對每一個藥物單獨觀察LC50的分佈再進行多重檢驗。作者觀察到大於十歲的病人對天冬醯胺酶的中位標準LC50值高於1到十歲的病人，診斷時每毫升白血球計數高於50x 10^9的病人對硫嘌呤和達沙替尼的中位標準LC50值較低，美國國家癌症研究所將以上情況的病人（大於10歲或每毫升白血球計數高於50x 10^9）定義為ALL高風險群體，其對天冬醯胺酶的中位LC50值高於一般風險病人。

接下來，作者根據ALL的體細胞基因組景觀刻畫了藥物敏感性，發現14種藥物（帕比司他、魯索替尼、硼替佐米、 道諾黴素除外）呈現出顯著的亞型間差異。如預後較好的ETV6-RUNX1和超二倍體ALL對緩解誘導常用的四種藥物（潑尼松龍、長春新鹼、達諾比星和天冬醯胺酶，統稱為PVDL）高度敏感，預後較差的BCR-ABL1， BCR-ABL1-like和KMT2A型ALL則有著更高的PVDL LC50s。作者也觀察到了對靶向藥物的敏感性呈現出的高度亞型依賴模式，如超二倍性對維奈托克更敏感。值得注意的是，儘管ETV6-RUNX1-like型ALL與ETV6-RUNX1型ALL的全域性化基因表達譜幾乎完全一致，其藥物敏感性卻有巨大差異，前者對於天冬醯胺酶抗性更強，對曲美替尼更敏感。類似地，BCR-ABL1， BCR-ABL1-like，和CRLF2亞型對達沙替尼等藥物敏感性也不一致。以上證據都支援ALL亞型特異性的治療。

ALL分子亞型的藥物敏感性

隨後，作者評估了藥物LC50s與體內響應（緩解誘導治療中的MRD）的聯絡。作者計算了每一個藥物的線性迴歸係數，發現在B-ALL和T-ALL型別中，與MRD顯著相關的藥物差異顯著。作者將病人分為對誘導治療抗性增加的組別，發現B-ALL中潑尼松龍和天冬醯胺酶的LC50s隨MRD種類的增加而上升，而T-ALL中沒有，這說明MRD的藥物抗性具有譜系特異性效應。

最後，作者基於對805例病人樣本的18種藥物資料的無監督聚類分析，將ALL分為6個具有特異藥物響應表型模式的類群。每個基於藥物敏感性的叢集所代表的體細胞基因組學具有高度的異質性，在不同的藥物敏感性叢集中，MRD反應也有顯著差異。作者評價了藥物敏感性聚類模式與ALL治療結果的關係，發現無事件生存期在6個藥敏類群中差異顯著。這些資料揭示了ALL對不同治療藥物敏感性的內在關係，也指出了ALL患者對誘導治療反應和長期生存結果的亞型差異的藥理學基礎。

綜合來說，

作者全面刻畫了ALL體外藥物反應譜和體內早期治療響應間的關係，發現不同ALL亞型的藥物敏感性差異很大，有利的亞型對天冬醯胺酶和糖皮質激素敏感性最高，在B-ALL中，白血病的這一特性與MRD高度相關。

此外，基於ALL藥理型別，文章鑑定了6個與無事件存活率相關的病人群體，對於其中一個靶向藥物敏感卻預後不良的T-ALL亞群指出了替代治療策略。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41591-022-02112-7

參考文獻

1。 Gu， Z。 et al。 PAX5-driven subtypes of B-progenitor acute lymphoblastic leukemia。

Nat Genet

51， 296-307 （2019）。

2。 Hunger， S。P。 & Mullighan， C。G。 Acute Lymphoblastic Leukemia in Children。

N Engl J Med

373， 1541-52 （2015）。

3。 Borowitz， M。J。 et al。 Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors： a Children‘s Oncology Group study。

Blood

111， 5477-85 （2008）。

4。 Pieters， R。 et al。 Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia。

The Lancet

338， 399-403 （1991）。

5。 Holleman， A。 et al。 Gene-expression patterns in drug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment。

N Engl J Med

351， 533-42 （2004）。

6。 Den Boer， M。L。 et al。 Patient stratification based on prednisolone-vincristine-asparaginase resistance profiles in children with acute lymphoblastic leukemia。

J Clin Oncol

21， 3262-8 （2003）。

7。 Ramakers-van Woerden， N。L。 et al。 In vitro drug-resistance profile in infant acute lymphoblastic leukemia in relation to age， MLL rearrangements and immunophenotype。

Leukemia

18， 521-9 （2004）。

想了解更多精彩內容，快來關注BioArt生物藝術