TCCI研究員解析出多巴胺神經元調控重複刻板行為的神經環路機制

近期，天橋腦科學研究院（TCCI）研究員、上海市精神衛生中心袁逖飛教授團隊和復旦大學/東南大學陸巍教授團隊合作，在PNAS上線上發表了題為“Midbrain dopamine neurons arbiter OCD-like behavior”的研究成果，對中腦多巴胺神經元調控強迫症樣行為的神經環路機制進行了解析。

重複的刻板行為是各種精神疾病的常見症狀，比如強迫症（OCD）。目前，科學界認為多個腦區參與了這種行為表型的產生，其中腹內側眶額葉皮層（vmOFC）至腹內側紋狀體（VMS）環路活動的增強與重複刻板行為密切相關。齧齒類動物也會出現類似的重複刻板行為，比如自我梳理（self-grooming）。

對齧齒類動物的研究表明，紋狀體中的多巴胺1型受體（D1R）訊號可能促進自我梳理。在臨床上，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑聯用多巴胺拮抗劑可改善強迫症患者的治療效果。毋庸置疑，中腦多巴胺能系統與強迫症樣行為有關。然而，多巴胺受體的具體作用，以及參與多巴胺能調節重複行為的精確腦環路，尚不清楚。

在本次研究中，研究人員透過慢性光遺傳啟用vmOFC-VMS通路，建立了強迫症小鼠模型，動物表現為自我理毛時間顯著延長。透過光遺傳分別抑制中腦黑質緻密部（SNc）與腹側被蓋區（VTA）向VMS的投射，發現抑制SNc-VMS投射末梢可以顯著降低小鼠自我理毛的時間，而抑制VTA-VMS投射末梢則無此效應。這提示，來自SNc的多巴胺可以調控強迫症樣重複行為。

研究人員透過順向及多種逆向示蹤技術，意外發現並證實了SNc至外側眶額葉皮層（lOFC）這一未被報道過的多巴胺能投射，且啟用SNc-lOFC投射末梢可以顯著降低強迫症樣小鼠自我理毛的時間。因此，中腦黑質多巴胺神經元可分別透過對紋狀體投射（SNc-VMS）及對皮層投射（SNc-lOFC-VMS）實現對重複刻板行為的雙重門控。

兩個長程環路及其支配的VMS微環路對重複刻板行為的雙重門控

研究人員進一步發現這兩條長程投射所支配的VMS微環路也是有差異的。SNc-VMS透過支配VMS內PV-SOM-MSN微環路發揮調控作用，而SNc-lOFC-VMS透過支配VMS內PV-MSN微環路發揮調控作用。參與這兩條微環路的PV神經元的活動變化是有差異的，提示不同的PV神經元群體（PVI和PVII）分別參與了不同的長程投射調控。研究者還證實了這兩條不同微環路活動變化與重複行為調控間的因果關係。

需要強調的是，研究人員進一步發現SNc-VMS與SNc-lOFC-VMS分別透過VMS內PVI神經元上的D1R（突觸後）與lOFC內SNc多巴胺神經元投射末梢上的D2R（突觸前）調控重複行為。上述研究結果在Sapap3基因敲除小鼠這一強迫症經典模型上進一步得到驗證。

總之，本研究利用強迫症動物模型，揭示了多巴胺神經元透過來自紋狀體和皮質的雙重門控機制控制重複刻板行為，同時也為重複刻板行為的診治提供了新的可能靶點。

關於TCCI

天橋腦科學研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）是由陳天橋、雒芊芊夫婦私人出資10億美元建立的，旨在支援、推進全球範圍內腦科學研究，造福全人類。TCCI一期投入5億元人民幣支援中國的腦科學研究，與上海周良輔醫學發展基金會合作成立上海陳天橋腦健康研究所（又名TCCI轉化中心），致力於提升腦健康和腦疾病治療研究和成果轉化。後又與華山醫院、上海市精神衛生中心等建立戰略合作設立了應用神經技術前沿實驗室和人工智慧與精神健康實驗室，投入相關技術的直接開發和研究。在國際上TCCI與加州理工學院合作成立TCCI加州理工研究院，設腦機介面、社交與決策神經科學、系統神經科學、分子與細胞神經科學、大腦成像、神經科學教育等多箇中心，重點關注大腦基礎研究。TCCI還在全球持續支援了中國、歐洲、日本、美國等地的神經科學年會。TCCI已經成為全球最知名和最大規模的支援人類腦科學研究的研究機構之一。