一專多能的GLP-1受體激動劑——肥胖、糖尿病、脂肪肝

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前言

近日，不少網友分享透過

司美格魯肽（索馬魯肽，Semaglutide）

注射液減肥的體驗，“減肥記錄第二針第四天55。5kg，一個半月已減10斤”， 那麼司美格魯肽究竟是啥神器，可以成為肥宅快樂藥在小紅書、微博、知乎等社交平臺上出圈？其實司美格魯肽是針對

胰高糖素樣肽-1受體 (Glucagon Like Peptide-1Receptor，GLP-1R)

靶點研發出的一種GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物，GLP-1是多適應症靶點，接下來，菌菌就跟大家聊聊GLP-1你最想知道的那些事兒！

什麼是GLP-1？

20世紀60年代，國外學者在研究糖尿病時發現：

口服葡萄糖的促胰島素分泌作用明顯強於靜脈注射葡萄糖，提示腸道可能存在能夠促進胰島素分泌的某種神秘物質。

到了80年代，人們解開了前胰高血糖素（Proglucagon）的氨基酸和基因序列。可以看到，胰高血糖素並不是由單一的一條基因表達，而是嵌合在一個更大的基因中，當這個大基因表達出一個大肽鏈（稱激素前體）以後，再由特定的酶進行切割，經過翻譯後修飾最終獲得不同生物活性的片段。Proglucagon主要在腸道、胰腺和後腦表達。腸道和大腦細胞中含有前蛋白轉化酶1（PC1），能夠將proglucagon切割成Glicentin，Oxyntomodulin，GLP-1，GLP-2和IP-2，而胰島細胞中含有前蛋白轉化酶2（PC2），能夠將proglucagon切割成Glucagon和MPGF（圖1）

［1］

。

從而發現這種神秘的物質是由腸道內分泌細胞如 L 細胞分泌的一種天然多肽降糖激素

（即“腸促胰素”）

［2］

，其主要成分是

胰高糖素樣肽-1（（glucagon-like peptide-1，GLP-1）

［3］

，人體血液中的GLP-1主要是透過腸道分泌而來。

圖1人源前胰高血糖素的基因序列以及各器官中表達的片段

GLP-1

的生理作用是什麼？

GLP-1主要由腸道L細胞分泌，當腸道受到營養素的刺激，則會大量分泌GLP-1。

GLP-1發揮作用依賴於其受體——胰高糖素樣肽-1受體(GLP-1R)。

GLP-1R廣泛地分佈在身體各個組織（圖2）。GLP-1透過對GLP-1R的靶向作用在人體的多種部位發揮作用

［4］

。

在大腦中，GLP-1能夠降低食慾，並減弱對某些食物的成癮性行為，可以用於肥胖治療，這也是GLP-1R成為肥胖症治療的明星靶點、火速出圈的原因。

在腸道內，GLP-1能夠刺激隱窩細胞的分裂增殖，起到腸道促生長的作用。腸道上皮內淋巴細胞在GLP-1的作用下，可減弱炎症反應，保護腸道組織。

在心血管系統中，GLP-1R也有表達，GLP-1能夠提高心率，增加心輸出量，具有心臟保護的功能。

在胰腺α細胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β細胞中，GLP-1可促進胰島素的分泌，二者共同降低血糖，這使得GLP-1R成為治療糖尿病的重要靶點之一。

GLP-1所刺激的胰島素分泌量約佔全部胰島素分泌量的50%～70%。已知 GLP-1 能增強正常和糖尿病動物及人的葡萄糖依賴性胰島素分泌

［5-6］

，透過腸促胰島素效應，限制餐後血糖波動。但是，在生理狀態下，GLP-1在血液迴圈中僅能存活1～2 min，隨後會被二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP4）分解而失去活性。

因此，天然GLP-1在臨床治療的使用上空間有限，為了克服易降解的難題，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物應運而生。

圖2 GLP-1的生理作用

GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物應運而生

GLP-1是一種天然存在於人體的腸促胰島素，透過激動廣泛分佈的GLP-1受體發揮治療作用，極易降解。但GLP-1的發現給糖尿病、肥胖提供了一個全新的思路。經過不懈的努力，科研工作者研發出可供臨床藥用的

什麼是GLP-1受體激動劑？

。作為一種新型降糖藥物，GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物與體內天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具備同樣的生物活性，但不容易被酶降解、作用維持時間明顯延長，因而能夠較好地滿足臨床治療需要。

GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物

星耀小TIP：

星耀小TIP：

GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物的最大亮點是“一專多能”。GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物除了在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（具體可見

【對症創藥】NASH治療藥物空白將被改寫，巨大市場需求得以啟用

）、心血管疾病和神經系統疾病治療中發揮不同作用，還能與腎臟、面板等相關受體結合影響組織代謝，目前關於GLP-1的治療和潛在價值已經成為研究熱點。

受體激動劑是一種能與受體結合並使受體興奮的藥物,它可以顯示相應的生理效應,也可以表現為藥物效應。其主要特徵是受體激動劑具有強烈的親和力和內源性活性,可以透過受體興奮發揮最大的藥物作用。

［7-9］

。所以，從疾病的關聯性角度看，GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物擁有眾多適應症、成為炙手可熱的研發物件是有理可據的。

一專多能——GLP-1受激動劑的突出優勢

大量流行病學研究結果證實，超重和肥胖是誘發血脂異常、非酒精性脂肪肝 (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、代謝綜合徵 (Metabolic syndrome ，MetS )、心血管疾病 (Cardiovascular disease，CVD)、2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)、慢性腎病、多囊卵巢綜合徵(Polycystic ovary syndrome，PCOS)、睡眠呼吸暫停、中風和癌症等一系列疾病的重要危險因素，大大增加了它們的致病風險

GLP-1

治療領域包括糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝炎。

其中有2款來自中國，

一個是豪森藥業的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一個是仁會生物的貝那魯肽（Beinaglutide），分別於2019年和2016年在國內獲批上市

［10］

。

表1 GLP-1受激動劑/ GLP-1類似物全球上市藥物

隨著專利到期，仿製藥的黃金時代爆炸式到臨，不少上市藥企都將目光聚焦在GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物賽道，提前佈局研發。司美格魯肽注射液的核心專利到期時間為2026年3月，仍有三年半，但國內仿製最高已到3期；利拉魯肽注射液的主要專利到期時間為2024，國內仿製最高已到3期。

受激動劑的研究現狀

目前，全球共有10款單獨使用的GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物獲批上市（表1），主要包括替爾泊肽（Tirzepatide）、聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）、司美格魯肽（Semaglutide）、利司那肽(Lixisenatide)、度拉糖肽(Dulaglutide)；貝拉魯肽(Beinaglutide)、利拉魯肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)等。

主要包括

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GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物的最大難點就是

。

，目前的激動劑從總體結構上看都屬於GLP-1類似物，即便是艾塞那肽也和GLP-1具有一半以上的同源性，它們的不同就在於使用了不同的手段提高半衰期。

圖3 不同藥物提高半衰期的策略

（1）

GLP-1

這是最常用的方法，它的策略是在第二個N端氨基酸位置（Ala8）進行修飾，以防止DPP-4降解。這種結構修飾已應用於艾塞那肽、利司那肽、司美格魯肽、度拉糖肽等。

（2）

受體激動劑的難點及其對策

GLP-1分子與人類白蛋白融合增加了GLP-1的水解穩定性，並減慢了腎臟清除，半衰期延長到120h。白蛋白以pH依賴的方式與新生兒Fc受體（FcRn）結合，從而避免被降解。藥物被內皮細胞內吞後，由於內吞體中為弱酸性，白蛋白與FcRn結合，GLP-1跟隨白蛋白從溶酶體中分離出來，並返回質膜，再次進入全身迴圈（圖4）。

圖4 白蛋白與IgG透過FcRn逃避降解（GLP-1融合到白蛋白或IgG可延長半衰期

（3）

過短的半衰期

透過將特定氨基酸殘基進行脂肪酸醯化，促進分子自締合，從而延長藥物從注射部位的擴散時間，此外，脂肪酸部分可以人血清白蛋白（HSA）發生可逆的非共價結合，減緩腎臟清除。該策略已應用於利拉

魯肽和司美格魯肽，半衰期分別達到12

h和160h。

（4）

防止DPP-4降解

聚乙二醇（PEG）是一種水溶性惰性聚合物，可降低藥物的腎臟清除率，延長半衰期，此外，還能增強水溶性，防止蛋白質水解。PEG和藥物分子之間的連線可以是穩定的，也可以是可降解的，後者通常用於前藥。最重要的是，它不影響結合蛋白的摺疊穩定性。豪森的洛塞那肽（PEG-Loxenatide）用的就是這種策略。

（5）

與白蛋白結合

前面已經講到GLP-1與白蛋白融合，能夠逃避溶酶體降解。類似的方法，將GLP-1與IgG融合能夠達到同樣的的效果（圖5）。這一策略已應用於度拉糖肽，即將兩個GLP-1分子融合到IgG4的Fc片段，增加了半衰期，同時由於分子量的增加，減少了腎臟消除。

（6）

脂肪酸醯化

Bydureon®（阿斯利康）是艾塞那肽的緩釋（ER）製劑，只需要一週一次給藥。透過將艾塞那肽（exendin-4）摻入直徑為0。06 mm的可生物降解微球中實現緩釋，該微球包含50：50的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）（PLG）聚合物和蔗糖。在人體內，PLG聚合物透過酯鍵的非催化水解緩慢降解為乳酸和乙醇酸，最終以二氧化碳和水的形式消除。

（7）

聚乙二醇化

多肽藥物一般無法口服，因為胃酸會直接將其降解，但司美格魯肽實現了突破。在Rybelsus®（諾和諾德）中，Semalutide與N-［8-（2-羥基苯甲醯）氨基辛酸鈉（sodium，8-［（2-hydroxybenzoyl）amino］octanoate，SNAC）形成非共價連線，SNAC保護多肽免受酶和酸的降解，並加速其在胃中的定點釋放和吸收（圖5）。

與Fc融合

緩釋劑

口服制劑

圖5 SNAC協助司美格魯肽穿過胃壁

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“一專多能”的GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和神經系統疾病等治療領域中發揮不同作用。GLP-1受激動劑（GLP-1RA）/ GLP-1類似物的仿製藥、創新藥、複方製劑具體廣闊的市場前景。

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［1］

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［10］ https：//mp。weixin。qq。com/s/vliOJ0lV9KC6O78OpRyQRw。