股骨頭壞死或與遺傳有關：代謝、生理、生化、電鏡和病理學證據

本文由

河南省洛陽正骨醫院（河南省骨科醫院）股骨頭壞死科

凌昊楠

醫生

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股骨頭缺血性壞死（AVNFH）是一個漸進、多因素和具有挑戰性的臨床問題，逐漸呈上升趨勢，主要影響25~50歲這一最具勞動能力的中青年男性群體。

在臨床上，股骨頭壞死是一種由多種病因導致的病理狀態，與股骨頭軟骨下骨的血供減少有關，這導致骨細胞死亡和進行性塌陷，隨後是髖關節退行性關節炎。在大多數患者中，非創傷性AVNFH與使用酒精、糖皮質激素、血液疾病（例如：鐮狀細胞貧血、地中海貧血、紅細胞增多症、血友病、骨髓增生異常、代謝疾病（戈謝病）以及高膽固醇血癥、妊娠、慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺功能亢進、庫欣病等）有關。然而，在

大約30%的患者中，非創傷性股骨頭壞死的病因尚不清楚，因此這些被稱為特髮型壞死。

事實上，

有時在雙胞胎和家族叢集中也可以看到股骨頭壞死，這表明其可能涉及遺傳因素。

已經描述了與該疾病發生相關的各種因果因素。這些因素包括遺傳（SNP）、環境、酒精和類固醇濫用、感染以及血管內凝血異常。

在遺傳因素中，

最具特徵性的是亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的突變，這種突變在某些人群中可見。MTHFR突變可以影響單碳代謝，改變同型半胱氨酸

（Homocysteine，HC）

水平。同時，碳氫化合物也可以透過改變葉酸或維生素B12和B6等輔助因子的水平產生影響。已有研究表明，高水平的HC會對骨強度產生不利影響，而其代謝物血漿濃度的增加與骨折風險的增加相關。此外，據報道，

高水平的HC及其相關代謝物S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）會導致骨結構的改變，其特徵是骨小梁分離增加以及骨小梁厚度、數量和麵積減少。

有趣的是，在股骨頭壞死背景下，關於HC代謝的變化以及描述受其影響骨骼的超微結構改變的研究是有限的。為了填補這一空白，我們結合了臨床資料分析、質譜、組織病理學、免疫組織化學和生物物理技術，如顯微拉曼光譜、拉曼圖譜、計算機輔助斷層掃描分析和掃描電子顯微鏡（SEM）來描述與股骨頭壞死相關的關鍵代謝變化。

詳細特徵研究的結果提示，在AVNFH患者中甲硫氨酸-同型半胱氨酸途徑、尿素途徑和多胺代謝物的血漿水平升高。此外，AVNFH患者的骨骼在基質成分的比率上顯示出獨特的變化，在超微結構的改變方面表現為：骨小梁連線的喪失、微裂縫的出現、爬行替代的出現、死骨區域的存在和骨密度的降低

。

綜上所述，這些發現證明了病變骨中發生了廣泛的骨重塑，這與這些樣本中骨鈣素表達增加一致。

與對照組相比，股骨頭壞死患者的隨機血糖和血紅蛋白水平顯著下調。與之相反，在股骨頭壞死患者中，血清肌酐和血鈉水平則顯著升高。這些發現顯示了股骨頭壞死患者的新陳代謝水平，這與描述同型半胱氨酸水平升高的股骨頭壞死患者的報告一致。

對照骨和AVNFH骨的代表性掃描電子顯微鏡（SEM）影象

對照骨的SEM影象（A-C），顯示蜂梳狀小梁排列。還觀察到骨重塑區域（紅色箭頭）。AVNFH骨的SEM影象（D-F）顯示小梁排列。蜂窩失去了連續性，改變了蜂蜜梳的形狀。此外，還觀察到死骨的區域。（用紅色箭頭表示的黑色區域）。骨頭的廣泛重塑由紅色的箭頭表示。

總的來說，對照骨和壞死骨都表現出原型結構（圖6A-F），其特徵是存在多個相互連線的小梁，形成蜂巢狀結構。相較於對照骨，在壞死骨中更明顯的是骨小梁斷裂並伴隨有連線骨橋的缺失（圖6A-F）。

這些發現表明，與對照骨相比，壞死骨存在廣泛的重塑。對這些在壞死骨和對照骨中均有骨重塑的區域進行的高倍鏡檢查顯示，含有失去極性的無組織膠原束的板層排列被破壞。

AVNFH患者（A-G組）和對照組（H-K組）小梁骨切片染色的骨鈣素的攝影圖

總體而言，在AVNFH樣本壞死區域的成骨細胞中觀察到強烈的成骨鈣素染色，表明廣泛的骨重塑（L）。相比之下，對照骨內成骨素染色弱（L組）。在對照骨（源自骨折部位），骨折晚期骨痂組織的成骨細胞顯示出強烈的成骨鈣素染色，也表明廣泛的骨重塑。

蘇木精和伊紅染色（H&E）的AVNFH和對照骨的組織病理學特徵

（A）典型對照骨，（B）創傷誘導AVNFH樣本，顯示大量沉積線，表明骨小梁表面過度骨重塑（黑色箭頭），（C）AVNFH骨非鄰近病變區域，顯示骨小梁周圍有大量空骨陷窩，（D）AVNFH骨骨髓壞死與病變區域（黑色箭頭），AVNFH骨顯示與鄰近非病變區域相關的骨髓鈣化部分（黑色箭頭），（F）壞死區域存在血管化不良的AVNFH骨髓部分（黑色箭頭）。

這項研究的關鍵發現是同型半胱氨酸水平與骨壞死的關係。與此同時，維生素B12和B6以及甜菜鹼的水平也有降低。

這表明AVNFH可能與蛋氨酸迴圈改變有關，從而導致同型半胱氨酸水平升高。眾所周知，同型半胱氨酸是一種炎症因子。多項研究表明，用同型半胱氨酸處理的巨噬細胞和骨細胞中成骨細胞和破骨細胞的活性增加。

與此相一致，我們的研究進一步證明了壞死骨中廣泛的骨重塑的存在。

上述臨床發現都強調了研究骨壞死代謝改變的重要性。

眾所周知，血清同型半胱氨酸水平升高與AVNFH密切相關，而酒精攝入、吸菸等因素已知與該疾病的發作有關，同時其可改變維生素B12的迴圈水平，維生素B12是蛋氨酸迴圈中的一個重要輔助因素。此外，多項研究表明MTHFR突變與AVNFH相關。

重要的是，我們的血漿資料表明，蛋氨酸迴圈中代謝物水平的升高導致同型半胱氨酸的形成，而與將同型半胱氨酸迴圈轉化為蛋氨酸相關的化合物水平顯著降低。這與血漿樣品中同型半胱氨酸水平和維生素B6/B12之間強而顯著的負相關一致。

這些結果共同強化了描述骨壞死患者血漿中同型半胱氨酸水平升高的發現。

結 論

血漿中同型半胱氨酸和屬於同型半胱氨酸和多胺途徑的代謝物水平升高與股骨頭缺血性壞死有關。

同型半胱氨酸的增加導致相關的維生素B12、B6和甜菜鹼含量減少。顯微拉曼光譜研究表明，股骨頭壞死患者的骨骼顯示磷酸鹽與醯胺的比例降低，碳酸鹽與醯胺的比例降低，表明礦化減少。有趣的是，拉曼圖譜顯示碳酸鹽與磷酸鹽的比率明顯較高，表明發生骨吸收；礦物質與基質的比率降低，表明AVN中骨礦化減少，與顯示骨密度降低的CT掃描資料一致。與所有這些一致的是，

掃描電鏡和組織病理學顯示存在破裂的骨小梁和微裂紋，與死骨區域共存，以及與骨髓壞死相關的骨細胞丟失

。綜上所述，這些資料表明

股骨頭壞死的死骨中存在廣泛的重塑，這是由與壞死部位相關的成骨細胞中骨鈣素表達增加所支援的。

原文：Narayanan A ， Khanchandani P ， Borkar R M ， et al。 Avascular Necrosis of Femoral Head： A Metabolomic， Biophysical， Biochemical， Electron Microscopic and Histopathological Characterization［J］。 Rep， 2017， 7（1）：10721