確認了世界首次用iPS製藥發現的ALS治療藥物候補的有效性

1 。肌萎縮性側索硬化症候選治療藥物

2021年5月，慶應大學的研究小組（醫學部神經內科學：中原仁教授主導）就全身肌肉逐漸變得模糊的症狀疑難病症“肌萎縮性側索硬化症（ als：amyotrophic lateral sclerosis ）的治療藥物候選進行了發表

該候選治療藥物是利用人工多功能幹細胞（ iPS細胞）對創藥系列、創藥靶標進行探索研究後發現的化合物，此次發表表明，給患者進行的臨床試驗（臨床試驗）已經完成，其安全性和有效性得到了確認。

利用iPS細胞探索創藥靶標、創藥系列的研究被稱為“iPS創藥”，但世界上首次透過臨床試驗確認了在iPS創藥中發現的候選治療藥物的有效性。

2 。肌萎縮性側索硬化症（ ALS ）是什麼疾病？

在日本國內，ALS的發病情況為每10萬人中每年有1人至2。5人發病，國內的患者人數約為1萬人。按比率換算的話，每10萬人中約有10人，其中約含有5%被歸類為家族性ALS的病例。

已知家族性ALS中，約20%為SOD1基因變異最多，其次為FUS基因變異。

ALS的症狀被認為是在大腦和脊髓的神經細胞中積累異常的蛋白質而發病。

作為臨床症狀，已知有下位運動神經元症狀、上位運動神經元症狀、球麻痺症狀、認知功能障礙、陰性症狀、解離性小手肌肉萎縮。

下面對其中有代表性的兩個症狀進行解說。

2-1 。認知功能障礙

在ALS患者中，有一半左右的患者會出現人格變化、行為障礙、語言障礙、補考功能障礙等症狀。

這是被劃分為大腦額葉功能障礙的認知功能障礙。

2-2 。陰性症狀

這個症狀包括感覺障礙、眼球運動障礙、膀胱直腸障礙、褥瘡四大陰性症狀。

陰性症狀在ALS發病初期看不到，但多在晚期看到，發病1年到2年的早期需要呼吸機的情況下，早期就有可能出現眼球運動障礙。

從解剖學上看，上位運動神經元和下位運動神經元均呈零星、進行性變性、脫落的神經變性疾病，被歸類為運動神經元疾病。

2-3 。吡咯烷鹽酸鹽

雖然ALS是一種沒有根本治療方法的疾病，但透過這項研究，我們開始看到了確立治療方法的道路。

研究小組從ALS患者身上提取細胞，由該細胞構建了iPS細胞。利用該iPS細胞分化成再現疾病細胞性質的神經細胞，投用約1200種現有藥物調查了效果。

平成28年明確了這個研究的藥物有望成為候補治療藥物。

在這個治療藥的臨床治療試驗中，有效性和安全性得到了確認，這是這次的研究報告。

所用的藥物是作為腦神經系統疑難病症之一帕金森病的治療藥物使用的“吡咯烷鹽酸鹽”。

由久光製藥、哈爾洛比、格拉索史密斯·克萊因等製成，後發醫藥品由共創未來製藥、共和藥品工業、東和藥品、澤井製藥等組成。吡咯烷鹽酸鹽作用於神經刺激性配體和受體的相互作用，以及多巴胺能突觸。正如前面所說，研究發現這種藥有望成為治療ALS的藥物，這是不久前的事了。

2018年，慶應大學醫學部教授岡野榮之等人的小組利用由ALS患者構建的iPS細胞，誘導疾病神經細胞分化，試驗了約1200種現有的藥物。

結果，吡咯並吡咯鹽酸鹽中細胞的線粒體變得活躍，細胞變得不易死亡。

ALS有幾種型別，在這項研究中，用佔als 9成的型別的22個患者的細胞製造神經細胞。在來自那22人的神經細胞中，由16人制作的神經細胞顯示了吡咯烷鹽酸鹽的有效性。

在該研究之前，有的團隊製作透過基因匯入製作的模型小鼠進行研究，但也有人認為模型小鼠的ALS不能完全再現人的ALS。因此，慶應大學發表的研究結果備受矚目，被期待為ALS治療方法的開發、確立做出巨大的貢獻。

在此研究之後，慶應大學的研究小組於2018年宣佈，將開始使用吡咯烷鹽酸鹽的臨床試驗。

不僅是ALS，使用iPS細胞發現的藥物也將進入臨床試驗，這在日本國內是第三例。

臨床試驗從平成30年開始，根據臨床試驗的計劃，對ALS發病5年以內的患者，20歲到80歲的20人，進行了6個月以上的給藥。

其結果是，作為有效性，與沒有給藥的情況相比，因ALS而降低的多種肌肉力量、活動量的降低水平得到了抑制，也就是說，降低速度變慢了。

與至今為止“治療方法只有採取應對療法無法進行根本治療”的患者相比，該研究確認，投用吡咯烷酮鹽酸鹽會使ALS的症狀惡化約6個月或7個月。

如果持續服用吡咯烷鹽酸鹽，並且在今後的研究中最佳化服用量、服用模式，則可以期待更高的效果。

3 。關鍵是不是新藥而是現有藥

新藥的開發大致分為三個步驟，新醫藥品作為產品使用，據說有大約從15年到將近20年的情況。

另外，資金也需要約200億日元至300億日元，據估計，在基礎研究階段發現的化合物作為醫藥品上市的機率約為三萬分之一。

為了避免這樣的長時間、大量資金、低成功機率，最近興起的是現有藥物的重新開發。

預測至今為止產品化的藥品中對其他疾病也有效果的可能性，找出現有藥物的新效果的研究開發。

這一開發推動了聯合化學的巨大發展，即一口氣分析數千種化合物效果的技術、高通量篩選和有效合成多種化合物的技術。

而且，透過使用AI等的矽膠分析技術等預測藥物和目標的相互作用等技術也在發展。但是，專利等申請件數逐年減少。這被認為是由於大型製藥公司主力商品的專利相繼到期，公司猶豫是否要在研發上投入大量資金的情況。

但是，像這次這樣使用iPS細胞構建疾病細胞的技術被認為會有很大的幫助。模型滑鼠的製作需要資金和長時間，必然需要成本。

但是，iPS細胞只要構建好就可以冷凍儲存，透過多次分化誘導可以準備目標細胞。

iPS細胞的技術和AI等分析技術可以透過來源於日本的技術來鞏固，都是日本擅長的領域。

dw今後，如果從慶應大學看到的研究走向臨床試驗的流程一般化的話，與以往相比，可以以更低的成本開發新的治療方法。

iPS細胞雖然經常被視為再生醫療的工具，但在這種新的治療方法的開發中，比以往短時間、低成本地為治療方法的確立做出了巨大的貢獻。

由於各種iPS細胞的使用方法，生命醫學領域今後受益的範圍僅是現在預想的，也相當大。

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