苯二氮䓬:醫學史上的“天使”與“魔鬼”

作者：孫亞麒 王子揚 王育梅（河北醫科大學第一醫院，河北醫科大學精神衛生研究所）

導讀

“From Santi‘s earthly tomb with demon’s hole。 Cross Rome the mystic elements unfold。 The path of light is laid， the sacred test。 Let angels guide you on your lofty quest。”

你從桑蒂的土冢起步，那裡有個魔鬼之窟。穿越古代的羅馬之城，揭開了神秘的元素。通向光明的路已鋪就，這是神對你的考驗。在那崇高的歷險途中，讓天使來為你指路。

——約翰・彌爾頓《天使與魔鬼》

縱觀整個醫學發展史，重大的突破性發現往往曲徑通幽，在黑暗中摸索發現自己並不想找的東西。

2017年，美國著名醫學網站Medscape總結的12個改變醫學程序的意外突破性發現中，苯二氮䓬類藥物（benzodiazepines，BZDs）的發現位列其中；BZDs之一的地西泮也成為創造了銷售傳奇和影響文化的鎮靜催眠藥，一經問世便成為歷史上第一個年銷售額超過10億美元的“巨磅炸彈”級的藥物，同時也是抗焦慮活性的“金標準”。上世紀七十年代中後期，BZDs在所有“最常開處方”的藥物中名列前茅，每年以大約400億劑的劑量引起全球轟動。

它是“

天使

”：美國報紙稱“它使充滿焦慮的美國主流社會用半娛樂心態服用藥物的文化獲得鬆綁”；著名英國搖滾樂隊——滾石樂隊將其寫入歌曲Mother‘s Little Helper，其中的“黃色小藥丸”（little yellow pill）暗指的就是安定，它可以幫助人們度過繁忙的一天。

它是“

魔鬼

”：BZDs使用更易產生物質依賴和認知損害，嚴重影響生活質量，也使患者聞之色變。

表1 12個改寫醫學史的突破性的意外發現

一、苯二氮䓬類藥物的研究歷史

二、苯二氮䓬類藥物的藥理學研究

BZDs的藥理學機制研究源於在大腦 γ-氨基丁酸A（GABA

A

）受體上發現的苯二氮䓬類受體，即“GABA

A

受體-苯二氮䓬類受體-Cl - 通道複合體”。

廣義上講，BZDs屬於苯二氮䓬受體激動劑，但它是透過升高抑制性神經遞質GABA與受體的親和力完成與GABA

A

受體的特異性結合，而非直接啟用受體。GABA與GABA

A

受體親和力增加可促進Cl - 通道開放頻率，進而升高GABA在中樞神經系統的抑制效應。GABA

A

受體由5個亞基（2個α亞基［α1~6］、2個β亞基 ［β1~3］或θ亞基和1個γ亞基［γ1~3］ /δ或ε亞基）構成，而不同α亞基與BZDs親和性不同，因此不同藥物具有不同的藥物代謝動力學特徵、產生不同臨床效應，而鎮靜催眠作用主要結合α1亞單位（如表3）。GABA

A

受體的功能可透過PET掃描加以測量。

圖1 苯二氮䓬類藥物的作用機制

根據作用機理可知，BZDs的效應和腦內GABA水平密切相關，如腦內GABA水平較高，則此類藥物的效應會更加明顯。此外，BZDs受體廣泛存在於中樞神經系統，包括皮層、丘腦、海馬及紋狀體等，所以在介導抗焦慮、鎮靜和抗驚厥作用的同時，可能會引起順行性遺忘，影響記憶功能。

表3 GABAA-α亞基的作用

BZDs的致死劑量是治療時使用量的50~200倍，被認為安全性高、不良反應小，因此已完全取代巴比妥類等安全性較差的助眠藥物。臨床上常用的BZDs有20餘種，雖然它們結構相似，但不同衍生物之間抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥、肌肉鬆弛、致遺忘、治療酒精戒斷作用等各有側重，如表4。

表4 FDA批准的BZDs及其用途

BZDs的吸收較好，與蛋白質的結合率高，主要透過兩條通路代謝：①葡萄糖醛酸化結合反應；②微粒體藥物氧化反應。由於某些BZDs具有羥基基團（如奧沙西泮、勞拉西泮），可直接由葡萄糖醛酸化代謝，此類BZDs的半衰期往往較短；而大部分BZDs在葡萄糖醛酸化之前需經去甲基化或氧化過程，半衰期會較長，在體內蓄積的風險較高。

很多BZDs的代謝產物具有藥理學活性。短效BZDs主要用作助眠藥（如三唑侖），而長效BZDs（如地西泮、氯硝西泮）常用作抗焦慮或抗癲癇藥物。一些證據顯示，半衰期較短的BZDs更容易產生依賴。此外，BZDs還可增強阿片類藥物的鎮靜效應。

三、苯二氮䓬類藥物相關認知損害

BZDs的主要缺點及劑量依賴性副作用包括睏倦、萎靡、疲乏、過度鎮靜、呆滯、次日的宿醉效應、注意力及維持注意力受損、依賴潛力、停藥後症狀反跳（如原有疾病再度出現，通常是睡眠障礙）、肌張力低下及共濟失調。

BZDs可顯著損害駕駛能力，升高交通事故風險；跌倒及骨折風險同樣顯著升高。BZDs的使用率隨著年齡的增高而升高，老年人在失眠或焦慮時常使用BZDs，但由於老年人機體代謝原因，常發生蓄積過量，發生精神運動性遲滯及認知紊亂（記憶力下降、難以注意力集中等），即矛盾反應（paradoxical reactions）。故應慎重選擇治療方案，可優先考慮非藥物治療，或非BZDs。此類藥物不建議用於治療老年個體的失眠、激越或譫妄，如需使用，則應限制在短期內應用；尤其是在高劑量下，其遺忘效應可能導致記憶缺損。

至於長期使用BZDs是否與腦萎縮及痴呆相關，目前尚存爭議。

如上所述，BZDs因可激動GABAA-α5（α5亞基與認知、記憶功能損害相關），BZDs被稱為“獲取性損害”分子，其對順行性記憶過程的影響已被詳細描述。而BZDs短期使用可能對多個認知維度產生不利影響；最值得注意的是，它可能干擾新記憶的形成和鞏固，並可能誘發完全順行性遺忘。攝入BZDs後，短期記憶不受影響，但會損害長期記憶。記憶丟失可能是因為資訊未從短期記憶轉移至長期記憶，因此未整合到記憶儲存中。在攝入BZDs前儲存的資訊不受影響。一個重要的公共衛生問題是，確定長期使用BZDs是否會引起停藥後持續的認知障礙。

發表在《英國醫學雜誌》（BMJ）上的一項研究發現，使用BZDs超過3個月，可增加約51%的阿爾茨海默病發病風險，而這類藥物主要用來治療焦慮或失眠。對服藥患者而言，長時間、頻繁高劑量使用以及服用長效BZDs時風險也相應增加。由於大部分受試者暴露於BZDs，輕度認知功能下降也可能會對一般人群的日常功能及健康造成影響。一項針對1389名60~70歲老年人進行的跟蹤研究表明，長期使用BZDs是老年人認知能力下降的危險因素。針對一般人群樣本進行的不同前瞻性研究中，研究人員檢測了BZDs暴露與認知能力下降風險增加之間的關係，研究得出的結論也存在差異。BZDs對認知功能影響的差異是一個有待研究的課題。最近的一項研究表明，某些BZDs（如勞拉西泮）在認知功能多個維度的影響存在差異。

四、苯二氮䓬類藥物的撤藥管理

BZDs使用應掌握

短期、低劑量、間斷給藥

的治療原則。

▲

短期

：短期（2~4周）使用時，BZDs相對比較安全；然而一旦超出這一時間範圍，其安全性仍有待確認。證據表明，大量、連續使用BZDs 3周即有可能出現戒斷綜合徵；使用超過1個月近一半可產生藥物依賴。BZDs單藥過量導致中毒致死的風險較低，一旦發生藥物過量，除常規支援治療外，可用拮抗劑 （ 氟馬西尼 ）、納洛酮等處理。

▲

低劑量

：嚴格遵循適應證，根據患者疾病特點及軀體狀況等來選擇合適藥物，從最低有效劑量開始治療，規範治療療程，定期評估，按時撤藥。

▲

間斷給藥

：每週服藥3~5天，而不是連續每晚用藥。需長期藥物治療的患者宜“按需服藥”。

推薦的撤藥方法

：①每兩週減少原劑量的25%，直至停藥；②前兩週分別減少原劑量的25%，之後每週減少10%直至停藥。65歲以上的患者和使用超過1個月的患者建議積極撤藥，老年人機體調節能力差，撤藥過程應放緩。

圖2 苯二氮䓬類藥物的撤藥方式

美國老年醫學學會及精神病學組織等不建議老年人使用BZDs，可考慮睡眠限制-睡眠驅動療法和焦慮或失眠的認知行為療法，以及替代藥物。如必須使用BZDs，推薦劑量減半使用，低劑量開始，同時應儘量避免使用長半衰期藥物，服藥期間密切觀察藥物不良反應。

▲ 物質依賴或濫用者：使用BZDs治療較常人更容易發生依賴，因此主張短期使用，應控制在2~4周，注意應禁酒，戒斷治療完成後停用BZDs。

▲ 孕婦：目前尚無充足的安全性證據證明孕期可使用BZDs，尤其孕期前3個月。若正服藥，準備懷孕，建議孕前緩慢停藥。

▲ 兒童和青少年：BZDs缺乏足夠的安全性和療效依據，但奧沙西泮、勞拉西泮可在12歲以上患者中酌情口服用藥。

▲ 癲癇：給予氯硝西泮；10歲或體質量在30kg以上者按藥典換算。

▲ 特殊軀體疾病：如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合徵應避免使用BZDs。

▲ 肝功能不全：可低劑量起始使用奧沙西泮、勞拉西泮。

結語

“欲思其利，必慮其害，欲思其成，必慮其敗。”

——諸葛亮 《便宜十六策 · 思慮》

BZDs在產生不可或缺的治療作用的同時，對藥物選擇、合理使用及濫用防治也帶來了巨大的挑戰。儘管目前研究人員對BZDs的長期使用已經開始擔憂，尤其是老年患者的長期使用，但實際上該年齡段患者長期使用BZDs的現象確實十分普遍。

研究人員指出，處方BZDs時應採取更加審慎的態度，尤其是要減少老年人的BZDs長期使用，以避免不良後果。BZDs臨床地位暫時難以取代，具有抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥、肌肉鬆弛等作用，但不良反應確實存在；因此，如何合理使用這類藥物以及減少不良反應，是臨床醫師面臨的重要挑戰。

參考文獻

［1］ Leo H。 Sternbach。 The Benzodiazepine Story。 Journal of Medkinal Chemistry，1978，22 （1）： 1-7。

［2］ Wick JY。 The history of benzodiazepines。 Consult Pharm。 2013 Sep；28（9）：538-48。 doi： 10。4140/TCP。n。2013。538。

［3］ Sadock BJ， Sadock VA， Ruiz P。 Comprehensive textbook of psychiatry［M］。9th Edition。 Philadelphia： Lippincott Williams & Wilkins， 2009。

［4］ Guerrini G， Ciciani G。 Benzodiazepine receptor ligands： a patent review （2006-2012） ［J］。 Expert Opin Ther patents， 2013， 23 （7） ：843-866。

［5］ Richard Balon。 Benzodiazepines for anxious depression。 Current Psychiatry。 2018 August；17（8）：9-12

［6］ Soyka M。 Treatment of Benzodiazepine Dependence。 N Engl J Med 2017； 376：1147-1157

［7］ Sadock BJ， Sadock VA， Ruiz P。 Comprehensive textbook of psychiatry［M］。 9th Edition。 Philadelphia： Lippincott Williams & Wilkins， 2009。

［8］ Guerrini G， Ciciani G。 Benzodiazepine receptor ligands： a patent review （2006 -2012）［J］。 Expert Opin Ther patents，2013， 23（7）： 843-866。

［9］ Aguiluz J， Álvarez M， Pimentel E， et al。 How to face a patient with benzodiazepine dependence in primary health care？［J］。Medwave， 2018， 18（1）： e7159-e7159。

［10］ Markota M， Rummans TA， Bostwick JM， et al。 Benzodiazepine use in older adults： dangers， management， and alternative therapies［J］。 Mayo Clin Proc， 2016， 91（11）： 1632-1639。

［11］ Uzun S， Kozumplik O， et al。 Side effects of treatment with benzodiazepines。 Psychiatr Danub。 2010 Mar；22（1）：90-3。