【醫學微視】苯丙烯啶核衣殼抑制劑與其他乙肝核素的研究有何不同？

什麼是苯丙烯啶

可以見到，近期全球已有多種乙肝病毒衣殼抑制劑或衣殼組裝調節劑，進展到臨床前動物實驗或I期臨床試驗中。核衣殼抑制劑，它與以往基於核苷（酸）類似物靶標開發的眾多藥物有什麼區別呢？一些新的核衣殼抑制劑，都有哪些代表性研究藥物？

乙肝CpAM在研新藥，從化學設計思路，理解2類化合物研發進展

從作用機理上，衣殼抑制劑和核苷（酸）類似物是不相同的。乙肝病毒的核心顆粒，積極參與到乙肝病毒複製週期中，而病毒基因組和感染的肝細胞核之間的轉移以及成功逆轉錄，都需要上述過程才可以完成。所以，從前沿科學角度來看，衣殼抑制劑或組裝調節劑是抗HBV的新發現靶標。全球一些新開發的衣殼組裝調節劑或抑制劑，可以影響HBV複製週期的多個步驟，包括衣殼形成、逆轉錄和pgRNA衣殼化。

全球基於衣殼和配體相互作用的三維結構，目前已有2類類似物被科學家開發出來。第1類是I類核心蛋白變構調節劑（CpAM），以雜芳基二氫嘧啶（HAP）為代表的GLS4（甲磺酸莫非賽定）、RO7049389和Bay41-4109。I類CpAM可以誘導核衣殼變形。第2類是II類CpAM，比如苯基丙烯醯胺（PP）或氨磺醯基苯甲醯胺（SBA），代表性研究藥物有JNJ56136379、AB-423（Arbutus公司）、AT-130、JNJ0440、JNJ-632、NVR-3778。

這些化合物，能夠加速形態正常缺乏病毒基因組的HBV衣殼組裝。NVR-3778是II類CpAM化合物代表研究藥物，是由美國開發的首個SBA衍生物，經口服給藥，目前它處於第1a期臨床試驗中（NCT02112799，NCT02401737），在HBV感染小鼠評估後，NVR-3778+PEG-IFN-α組合對人源化肝臟具有協同作用。在原代人肝細胞中的體外研究表明：

JNJ-632（SBA）與Bay41-4109（HAP），能夠抑制cccDNA形成，並降低細胞內HBVRNA、e抗原（HBeAg）和表面抗原（HBsAg）水平。進一步的體外研究證明，當與核苷（酸）類似物（NAs）結合使用時，以上介紹的苯基丙烯醯胺衍生物，都表現出改善的抗病毒活性。JNJ-6379與乙肝病毒核心蛋白結合，並可破壞pgRNA的衣殼化，還能阻止cccDNA形成。

目前科學家發現，這種研究藥物的半衰期似乎很長。而ABI-H0731標誌著一類新的化合物研究課題開始，它屬於二苯並噻吩並-2-羧醯胺衍生物，作為核心蛋白調節劑，在第1期臨床試驗中，已經證明可以導致HBVDNA和RNA水平顯著降低。以上介紹的這2類衣殼抑制劑或組裝調節劑（CpAM），都已經被科學家證明了抑制病毒顆粒釋放。

所以，基於2類CpAM在抑制病毒顆粒釋放後，可以減少了離開肝細胞的HBVDNA與RNA的量。它們也由於阻止了病毒衣殼的形成和影響病毒複製，從而阻止了初始cccDNA的形成（以上2類CpAM在研乙肝新藥，都還未上市，正處在臨床前開發或臨床試驗階段，目的是評估它們的安全性和有效性）。