地球上所有的生命，都起源於這個“X”核酸分子？

逆轉錄酶由誰提供

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大約40億年前，地球上最偉大的演化正在悄無聲息地進行著：一個大分子神奇地獲得了自我複製的能力，由此演化出地球上最早的生命。這個神奇的大分子究竟是什麼？此前的研究提出了包括DNA、RNA在內的一系列猜想。而最近，一項發表在《自然·通訊》的研究提出了全新的觀點：答案可能不是DNA，也不是RNA，而是一類核酸類似物——XNA。

生命從何而來

就像工廠一樣，我們的細胞內也存在著一條生產流水線。被稱為脫氧核糖核酸（DNA）的分子，透過轉錄將遺傳資訊傳遞給核糖核酸（RNA），然後RNA透過翻譯合成蛋白質。這套細胞內的流水線，我們稱之為“中心法則”。

中心法則示意圖。（圖片來源：BioNinja）

自1957年提出以來，中心法則在科學家的努力下被不斷完善。其中，對中心法則最重要的一條修改，源自逆轉錄酶的發現。1970年，兩個獨立的研究團隊幾乎同時發現了RNA腫瘤病毒中存在一種酶（蛋白質），這種酶能夠以RNA作為模板，合成DNA。這個發現令人震驚，它不僅證明了RNA中的資訊可以逆向流入DNA中，也向我們提出了一個“雞生蛋”的問題：

DNA和RNA，誰首先出現，誰才是生命的源頭呢？

這個問題的答案似乎顯而易見。如今地球上的生物在外形和生活環境上都迥然不同，但它們卻有一個共同之處——將DNA作為遺傳物質，一代代地生存、繁衍與演化。即使是已知的地球上的最早生命，35億年前的藍藻也憑藉著DNA中攜帶的資訊，進行光合作用，為地球上氧氣的聚集創造了條件。DNA是生命之源，似乎毋庸置疑。

但這一假說存在一個致命缺陷。那就是DNA除了攜帶遺傳資訊之外，

沒有任何催化化學反應的功能

。失去了蛋白質的輔助，DNA甚至無法進行復制，代代相傳更是不可能。而蛋白質和DNA兩種大分子聚合物在地球早期同時出現的機率，更是小得可憐。

“RNA世界”假說

作為DNA和蛋白質之間傳遞資訊的橋樑，RNA引起了科學家的注意。早在1962年，美國生物學家亞歷山大·裡奇（Alexander Rich）就提出，RNA或許可以同時履行DNA和蛋白質的功能，即攜帶遺傳資訊和催化化學反應。但在當時，具有酶性質的RNA還尚未被發現。直到20年後，科學家在四膜蟲中發現了可以實現自剪接的RNA分子，才證明了RNA可以催化化學反應。因此，RNA分子具備了作為生命起點的可能性。1986年，分子生物學家沃爾特·吉爾伯特（Walter Gilbert）將這一假說正式命名為

“RNA世界”假說

。

支援“RNA世界”假說的最有力的證據是

核糖體的存在

。核糖體是細胞中合成蛋白質的工廠，在幾乎所有細胞中廣泛存在。核糖體中合成蛋白質的活性位點由RNA組成，而蛋白質僅在RNA核心外起著結構支撐的作用。因此，許多科學家都將核糖體視作RNA世界的遺蹟。或許正如弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1968年所預測的那樣：“原始的核糖體可能完全由RNA組成。”

此外，也有其他研究為“RNA世界”假說提供佐證。例如，要支援生命，就

需要RNA能夠進行自我複製

。今年3月，發表在《科學》雜誌上的一項研究，向證明這一點邁出了重要一步。來自加拿大西蒙弗雷澤大學的研究團隊透過實驗室體外進化技術，篩選出一種RNA聚合酶。它能以一條RNA為模板，合成另一條RNA鏈，從而實現以RNA為遺傳物質的複製和轉錄。研究人員表示，“我們的這項發現表明，在地球早期也可能存在相似的RNA酶，能夠執行如此複雜的功能。”

然而，

RNA酶也恰恰是“RNA世界”假說的缺陷之一

。“如果有人接受了‘RNA世界’假說，他們將陷入另一個兩難境地，”斯克利普斯研究所的生物學家拉邁克爾·羅伯遜（Michael Robertson）和傑拉爾德·喬伊斯（Gerald Joyce）指出，“如果沒有演化的作用，能夠催化RNA聚合反應的RNA酶不可能出現；但如果一開始沒有RNA酶的話，也不存在生存優勢，演化也無從談起。”他們表示，一種可能的解釋是，在地球早期RNA能夠自發進行復制，不需要酶的作用；另一種可能則是，在RNA之前或許還存在其他遺傳物質，“如果有研究者認為RNA不是最早的遺傳物質，他不僅需要證明地球早期條件可以支援另一種資訊載體的存在，還要證明這種資訊載體可以在沒有酶的條件下，進行自主複製。”

XNA世界

近日，發表在《自然·通訊》（

Nature Communications

）上的一篇研究，向解決羅伯遜和喬伊斯提出的問題邁出了重要一步。來自日本名古屋大學的生物工程學家，同時也是該研究的第一作者村山惠司（Keiji Murayama）表示，“在RNA世界前，可能還存在一個

異核酸（xeno nucleic acid，XNA）世界

。與RNA不同，

XNA分子可能不需要酶催化就能夠進行自主複製

。”

村山提到的XNA是一類核酸類似物的統稱。一般來講，組成核酸的核苷酸包括了糖類、鹼基和磷酸基團三部分。而DNA、RNA和XNA只在糖類組成上有所不同：DNA和RNA中的糖分子分別為脫氧核糖和核糖，而

由其他糖組成的核酸類似物則統稱為XNA

。

關於XNA的最初設想，是將其用於製造合成生命。但隨著科學家在實驗室中製造出越來越多的XNA，他們注意到一些XNA不僅結構上比RNA更加簡單，同時也能夠進行復制，並且還能與RNA進行配對。因此有人提出了一個大膽的設想：

XNA有可能先於RNA出現，是地球上最早的生命遺傳物質。

萊斯利·奧格爾（Leslie Orgel）是一位研究生命起源的英國化學家，他曾表示：“我們很難理解組成RNA的單體——β-核苷酸，在地球早期環境中是如何形成的。因此許多討論都強調了尋找比RNA更簡單的遺傳資訊載體的重要性。這裡的‘簡單’不是指結構上更簡單，而是指在地球早期環境中更容易合成。”

這促使科學家開始尋找其他合成簡單，並且能夠攜帶遺傳資訊的核酸類似物。此次最新研究的主角就是其中的一種。這種名為

非環形L-蘇氨醇核酸（L-

a

TNA）

的XNA分子能夠與自身以及DNA、RNA形成穩定的雙螺旋結構。由於L-

a

TNA是非環狀結構，因此相較於含有環狀結構的RNA來說更容易合成。

DNA、RNA與L-aTNA的結構示意圖（圖片來源：村山惠司）

正如羅伯遜和喬伊斯所指出的，要證明L-

a

TNA有可能先於RNA出現，需要證明它可以在沒有酶的條件下進行自主複製。這意味著，需要利用化學反應在兩個L-

a

TNA單體分子之間形成磷酯鍵，從而將兩個分子連線起來。此前研究表明，一種叫做

N

-氰基咪唑

（

N

-cyanoimidazole，CNIm）的縮合劑能夠促使磷酸基團和鄰近的羥基形成磷酯鍵。之前也有研究利用

N

-氰基咪唑成功地合成了不同的DNA分子結構。村山和同事認為，考慮到L-

a

TNA與DNA在結構上的相似性，

N

-氰基咪唑應該也能夠介導L-

a

TNA間磷酯鍵的形成。

為了驗證這個猜想，研究人員將兩條L-

a

TNA短鏈與一條序列互補的L-

a

TNA長鏈混合在一起，並向其中加入了少量

N

-氰基咪唑，以及催化反應進行的二價錳離子，然後放置在4˚C下進行反應。結果發現，

兩條L-

a

TNA短鏈能夠以長鏈為模板互相連線

，在4小時內，連線效率達到了95%。

圖片來源：研究論文

但DNA和RNA的複製，並不只是兩條短鏈的簡單連線，而是需要以長鏈為模板，連續連線多條短鏈。最終，利用鹼基互補原理，形成一條長鏈。為了探究L-

a

TNA是否能在無酶條件下實現這一點，研究人員首先合成了2~5個核苷酸長度的序列隨機的L-

a

TNA片段，然後將這些片段與引物、模板鏈混合，最終在2個小時內

成功合成了16個核苷酸長度的L-

a

TNA

，轉換效率達到90%。村山表示：“據我們所知，這是首次在無酶條件下，讓隨機的非環狀XNA片段之間形成磷酯鍵，並按照模板進行延伸。”

如果L-

a

TNA的確是比RNA更古老的遺傳物質，那麼

基於L-

a

TNA的原始生物，是如何轉變為以RNA為遺傳物質的？

最新研究表明，這可能與混合核酸分子的形成有關。村山及其同事發現L-

a

TNA能夠以DNA和RNA作為模板進行延伸。“我們的資料顯示，L-

a

TNA可能先於RNA出現。因為在

N

-氰基咪唑存在時，L-

a

TNA可以將現存的兩種核酸作為模板；反之，DNA也可以將L-

a

TNA作為模板進行延伸，”研究報告進一步指出，“這表明

L-

a

TNA與這兩種核酸分子之間可以進行資訊傳遞

。”由於此項研究中使用的L-

a

TNA是在實驗室中合成得到的，接下來研究團隊準備進一步探究，L-

a

TNA是否能夠在地球早期環境中合成。

事實上，關於地球上最早生命遺傳物質的討論，遠不止於DNA、RNA和L-

a

TNA，還有更多你或許從未聽說過的XNA分子，例如GNA、HNA、PNA。東京工業大學地球生命科學研究所的研究團隊曾透過計算機模擬，生成了近150萬種核酸類似物。論文的第一作者，地球生命研究所副教授吉姆·克利夫斯（Jim Cleaves）表示：“現代生物世界存在DNA和RNA兩種核酸，或許還存在20~30個能結合核酸的核酸類似物。我們想知道是否還存在更多的類似物，但搜尋出的數目之多，遠超我們的想象。

對於我們來說，這些不同的核酸或許只是不同字母的排列組合。但事實上，它們中蘊含著地球早期生命的關鍵資訊。透過它們，我們得以窺見一場最偉大的演化：約40億年前的地球上，小分子物質如何成為大分子物質，而這些大分子又如何獲得“智慧”，自我繁殖，創造出地球上第一個生命。

撰文：洪藝瑞 審校：吳非

原始論文：

Murayama K， Okita H， Kuriki T， et al。 Nonenzymatic polymerase-like template-directed synthesis of acyclic l-threoninol nucleic acid［J］。 Nature communications， 2021， 12（1）： 1-9。

參考連結：

Cojocaru R， Unrau P J。 Processive RNA polymerization and promoter recognition in an RNA World［J］。 Science， 2021， 371（6535）： 1225-1232。