子宮內膜癌診治原則

本文內容：

子宮內膜癌臨床分型

子宮內膜癌分子分型

遺傳性子宮內膜癌

子宮內膜癌的腫瘤標誌物

子宮內膜癌的分期

子宮內膜癌的治療原則

子宮內膜癌的初始治療

子宮內膜癌的術後風險分組

子宮內膜癌的術後輔助治療

已行不完全分期手術患者的處理

保留生育功能的條件和方法

子宮內膜癌的放射治療

子宮內膜癌的化療

子宮內膜癌的激素治療方案

生物標誌物導向的二線系統治療

子宮內膜癌臨床分型

臨床上可將子宮內膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型（Bokhman分型）Ⅰ型為激素依賴型，病理型別以子宮內膜樣癌為主，預後較好；Ⅱ型為非激素依賴型，主要包括漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤等，預後較差。

子宮內膜癌分子分型

2013年，癌症基因組圖譜（TCGA）根據全基因組測序基因特徵（有無POLE基因超突變、MMR缺失、複製數變異等）將子宮內膜癌分為4種分子型別。① POLE超突變型；② MSI-H型（微衛星不穩定型）或錯配修復系統缺陷（dMMR）型；③ 微衛星穩定（MSS）型或無特異性分子譜（NSMP）型或低複製型；④ p53突變型或高複製型。其中POLE超突變型預後極好，這類患者如果手術分期為Ⅰ~Ⅱ期，術後可考慮隨訪，不做輔助治療。MSI-H型預後中等，對免疫檢查點抑制劑的治療敏感，但目前的證據僅限於晚期和復發病例。MSS型預後中等，對激素治療較敏感，年輕患者保育治療效果較好。p53突變型預後最差，對化療可能敏感。

遺傳性子宮內膜癌

約佔子宮內膜癌5%。以錯配修復（MMR）系統基因胚系突變為特徵的Lynch綜合徵是最常見的遺傳性子宮內膜癌，其他還包括以PTEN基因胚系突變為主要特徵的Cowden綜合徵等。發病年齡通常比散發型早10-20歲。

子宮內膜癌的腫瘤標誌物

目前尚無特異敏感的腫瘤標誌物可用於診斷與隨訪。對於有子宮外病變的患者，糖類抗原125（ CA125）有助於監測臨床治療效果。但炎症或者放射損傷等因素也會引起CA125異常升高，而有些患者（如陰道孤立轉移）的CA125可能並不升高。在缺乏其他臨床表現時，CA125不能準確預測復發。人附睪蛋白4（HE4）的檢測對子宮內膜癌患者的診斷和預後預測可能有一定的參考價值。

子宮內膜癌的分期

目前採用的子宮內膜癌的分期包括第8版美國癌症聯合會（ AJCC）的TNM分期（2017年版）和國際婦產科聯盟（FIGO）的FIGO分期（2009年版）。

子宮內膜癌的治療原則

手術治療為主。無論採取何種手術方式，均要堅持無瘤原則，子宮切除後應完整取出，禁止採用子宮粉碎術取標本。對年齡<45歲的低級別子宮內膜樣癌、子宮肌層浸潤<1/2、術前檢查和術中評估無卵巢累及和子宮外轉移證據的絕經前患者，可考慮保留卵巢，但應切除雙側輸卵管。對有胚系BRCA突變、Lynch綜合徵或子宮內膜癌家族史的患者，不建議保留卵巢。放療、化療作為術後輔助治療。對於轉移性/複發性子宮內膜癌患者，或高危型患者術後的輔助治療，在能耐受的前提下，聯合化療方案是系統治療的首選。激素治療主要用於廣泛轉移、雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）陽性、分化好的子宮內膜樣癌患者。 目前，分子靶向藥物用於子宮內膜癌治療的原則是：① 有陽性的生物標誌物；② 用於二線及以上的治療。對復發患者，通常以系統治療為主，需要綜合考慮復發的部位、病灶數量、既往是否接受過放療、相關分子指標等情況，由MDT會診討論制定治療方案。常用的治療方法包括放療、手術治療、化療、分子靶向藥物和激素治療等。

子宮內膜癌的初始治療

病變侷限於子宮體

：按照手術分期原則進行全面分期手術。基本術式為全子宮切除術+雙附件切除術±盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術，術中取腹腔沖洗液送細胞學檢查。對診刮病理學檢查結果為子宮內膜漿液性癌、癌肉瘤及未分化癌的患者，應切除大網膜或進行大網膜活檢。對先前接受了不完全分期手術的中高危或高危患者，應考慮進行再分期手術。 對有手術禁忌證的患者，可選擇盆腔外照射放療±陰道近距離放療。少數患者可考慮內分泌治療。

子宮頸疑有/已有腫瘤浸潤

子宮頸活檢、子宮頸管搔刮病理學檢查結果為陽性，或盆腔MRI檢查顯示子宮頸間質受累者，可行全子宮切除或廣泛全子宮切除為基礎的分期手術。目前無證據顯示廣泛全子宮切除術較全子宮切除術能改善這些患者的預後。不適合手術者可先行盆腔外照射放療+陰道近距離放療±系統治療，放療後必要時可再考慮手術治療。

病變超出子宮

臨床體檢和影像學檢查發現有子宮外病灶的患者，需充分評估是否適合行初始手術治療。 ⑴ 病變已超出子宮，但仍侷限於腹、盆腔內者，可行腫瘤細胞減滅術，包括全子宮切除+雙附件切除術±淋巴結切除（切除腫大的淋巴結）±腹盆腔內腫物切除±大網膜切除等，術後給予系統治療。也可考慮新輔助化療後再手術。 ⑵ 出現遠處轉移者，則以系統治療為主，根據治療效果，再評估是否可以手術治療（姑息性子宮+雙附件切除）和（或）盆腔放療。 ⑶ 區域性擴散但不適合手術者，也可先行盆腔外照射±陰道近距離放療±系統治療，然後再次評估是否可以手術治療。

子宮內膜癌的術後風險分組

子宮內膜癌的術後輔助治療

低危子宮內膜癌

包括Ⅰ/Ⅱ期POLE超突變型和ⅠA期dMMR/NSMP內膜樣癌+低級別+無或局灶淋巴脈管間隙浸潤（LVSI）的患者，不推薦進行輔助治療。POLE超突變型的Ⅲ/ⅣA期患者是否屬於低危子宮內膜癌，目前尚無定論，也缺乏不進行輔助治療的證據，推薦患者參加前瞻性臨床試驗。

中危子宮內膜癌

近距離腔內放療可以減少中危子宮內膜癌患者的復發風險，對中危患者也可不進行輔助治療，尤其是60歲以下的患者。已知分子分型後，p53abn內膜樣癌侷限於內膜層或不伴肌層浸潤者，通常不建議輔助治療。

高-中危子宮內膜癌

淋巴結分期為pN0患者，近距離放療可減少高-中危子宮內膜癌的復發。瀰漫LVSI和Ⅱ期患者可考慮輔助盆腔外照射，或考慮輔助化療，特別是高級別和（或）瀰漫LVSI的情況。患者如果能密切隨訪，也可以選擇不進行輔助治療。未進行淋巴結分期手術（cN0/pNx）的高－中危患者，推薦術後進行盆腔外照射，尤其是瀰漫LVSI和（或）Ⅱ期患者。除放療外也可考慮增加輔助化療，尤其是高級別和（或）瀰漫LVSI時。對高級別不伴LVSI的患者以及Ⅱ期內膜樣癌G1患者可選擇單純陰道近距離放療。

高危子宮內膜癌

推薦術後進行盆腔外照射聯合化療。單純化療可作為替代方案。癌肉瘤的術後治療參照高危內膜癌治療方案，而不是子宮肉瘤方案。

晚期子宮內膜癌有術後殘留病灶的輔助治療

接受手術治療的Ⅲ/Ⅳ期子宮內膜癌患者，如果術後有殘留的轉移淋巴結病灶、術後切緣陽性（包括陰道切緣陽性、盆側壁受累）、或盆腔內病灶殘留者，應經MDT討論，採用化療±放療的個體化治療方法。

已行不完全分期手術患者的處理

觀察

適於ⅠA期＋低級別＋LVSI陰性＋年齡<60歲，或ⅠA期＋高級別＋LVSI陰性＋無肌層浸潤＋年齡<60歲的患者，可考慮隨訪觀察。

陰道近距離放療

適於ⅠA期＋LVSI陰性＋高級別＋年齡<60歲，或ⅠB期＋低級別＋LVSI陰性＋年齡<60歲，應先行影像學檢查，若影像學檢查陰性，給予陰道近距離放療。

補充分期手術

適於ⅠA期＋任何級別＋LVSI陽性，或ⅠB期＋低級別＋LVSI陽性，或ⅠB期＋高級別±LVSI，或Ⅱ期患者，可直接補充行手術進行全面分期。也可先行影像學檢查，若影像學檢查陰性，按照Ⅰ期或Ⅱ期給予相應的輔助治療。若影像學檢查 可疑或陽性，應進行再次手術分期或對可疑病灶進行病理學檢查確診。

系統治療±盆腔外照射±陰道近距離放療

適用於初次手術已確定為ⅢA期以上的患者。

保留生育功能的條件和方法

必須同時滿足以下條件

： ⑴ 診斷性刮宮病理學檢查結果為分化好（G1）的內膜樣癌，建議經三級醫院的病理學專家評估確認。 ⑵ 增強MRI（首選）或者陰道超聲檢查發現病變侷限於子宮內膜。影像學檢查無其他可疑轉移病灶。 ⑶ 沒有內分泌藥物治療或妊娠的禁忌。⑷患者有強烈的保留生育願望，對子宮內膜癌保留生育功能治療所存在的風險充分知情同意。

保留生育功能治療的方法

⑴ 治療前需要由生殖醫學專家進行生育力相關評估，且確認未懷孕。 ⑵ 子宮內膜癌組織需行MMR蛋白或MSI檢測。以下情況應進行遺傳諮詢和進一步胚系基因檢測：存在MMR異常或MSI（排除MLH-1啟動子甲基化）；MMR表達正常或MSS，或未行MMR篩查，但有子宮內膜癌和（或）結直腸癌家族史者。 ⑶ 採用以孕激素為基礎的連續治療：可口服醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮，或使用左炔諾孕酮子宮內裝置。⑷ 進行體重管理和生活方式指導。 ⑸ 在治療期間，每3~6個月進行子宮內膜病理學檢查評估，可採用診斷性刮宮或宮腔鏡下子宮內膜活檢，推薦宮腔鏡檢查評估子宮內膜。⑹ 治療6~12個月後，子宮內膜病理學檢查評估證實完全緩解者，鼓勵妊娠。如暫時無生育要求，應予以孕激素保護子宮內膜。 ⑺ 完全緩解患者也應嚴密隨訪，每6個月進行1次子宮內膜活檢。 ⑻ 建議患者完成生育後進行全子宮＋雙側輸卵管切除±卵巢切除±分期手術。根據術後的危險因素決定後續治療。 ⑼ 如果激素治療期間病情進展，或治療6~12個月子宮內膜癌持續存在者，建議手術治療（全子宮＋雙側輸卵管切除±卵巢切除±淋巴結切除）。根據患者年齡及基因檢測結果，評估決定是否保留卵巢和是否需要後續治療。

子宮內膜癌的放射治療

放療主要用於子宮內膜癌的術後輔助治療。 對於不適合手術的各期子宮內膜癌的患者，也可選擇放療，包括體外照射和（或）近距離腔內照射。放療前必須進行影像學檢查以評估區域性照射範圍和排除遠處轉移。一般體外放療包括盆腔區域和（或）腹主動脈區域。單獨近距離放療可以用於術前或術後的輔助放療。

放療範圍及劑量

放療技術推薦使用適形調強放療（IMRT）。 ⑴ 盆腔放療的靶區應包括肉眼可見的病灶（如果存在）、髂總、髂外、髂內、閉孔、宮旁、骶前淋巴結區域、陰道上部和陰道旁組織（子宮頸受累的患者）。 ⑵ 如術後病理學或影像學檢查結果顯示腹主動脈旁區域淋巴結陽性，應給予延伸野放療。延伸照射野應包括盆腔區、整個髂總和腹主動脈旁淋巴結區。延伸野的上界取決於臨床情況，但至少應到達腎血管上方1~2 cm。 ⑶ 盆腔的照射區域，特別是在子宮切除術後，應考慮腸管和膀胱充盈的影響。臨床靶體積（CTV）包括器官運動和變形範圍的內靶區（ITV），應完全在照射野中覆蓋。 ⑷ 亞臨床病灶區域放療劑量通常應用45~50 Gy。如術後病理學檢查顯示子宮切除術後陰道切緣陽性或腫瘤近陰道切緣，可以考慮聯合陰道近距離放療。黏膜表面4~6 Gy×2~3次為陰道近距離放療推量時的常用方案。 ⑸ 術後如果有肉眼殘留的病灶，並且可以被準確定位，在考慮周圍正常組織可以耐受的前提下，可以推量照射至60~70 Gy。 ⑹ 對於腫大淋巴結，在周圍正常組織可以耐受的前提下，可以推量照射至60~65 Gy。⑺ 近距離放療應在陰道切緣癒合後儘早開始，一般在6~8周最好，原則上不超過12周。近距離放療採用陰道表面或陰道黏膜下0。5 cm，劑量通常視體外放療劑量而定。子宮切除術後陰道近距離放療範圍不應該超過陰道上2/3，對瀰漫脈管瘤栓或切緣陽性者，陰道放療範圍可延長。 ⑻ 對單獨高劑量率（HDR）陰道近距離放療，放療方案包括黏膜表面6 Gy×5次、黏膜下0。5 cm 7 Gy×3次或5。5 Gy×4次，雖然黏膜下0。5 cm 7 Gy×3次方案最常應用，但在某些病例中，使用更小的分割可能會進一步減少毒性。⑼ 對無放療史的複發性子宮內膜癌患者，放療野應根據復發病灶個體化設計。可以考慮在總劑量等效於75~80 Gy的低劑量率（LDR）照射的方案中，插入1~2次的HDR照射。 ⑽ 組織間插植近距離放療是將多根針/導管插入腫瘤病灶，可以使靶區的劑量最大化，而對危及器官的劑量最小化。三維治療計劃允許在CT和（或）MRI上透過劑量-體積直方圖對目標靶區和危及器官進行體積劑量描繪。劑量和分次取決於先前的放療劑量、靶區體積和危及器官劑量，並將近距離放療劑量統一換算成相當於2 Gy時的等效生物劑量，即EQD2，便於與外照射劑量疊加計算。 ⑾ 用於根治性治療的近距離放療劑量應基於臨床情況個體化。建議採用基於CT和（或）MRI的三維近距離放療，照射範圍包括子宮體、子宮頸和陰道上部1~2 cm。基於現有的最佳證據，如果單獨使用近距離放療，劑量應至少達到48 Gy；如果近距離照射與外照射聯合，劑量應增加至65 Gy。如果能利用MRI勾畫出殘留腫瘤，則建議此處劑量（GTV）可增加至80 Gy及以上。

子宮內膜癌的化療

卡鉑聯合紫杉醇是治療晚期、轉移性或複發性

子宮內膜癌

的首選化療方案。對病理學型別為

癌肉瘤

的患者，紫杉醇聯合卡鉑（TC方案）也是首選的化療方案。其他方案見下表：

對於一線含鉑藥物治療失敗後的患者，目前尚未有高級別的證據確定有效的二線標準治療方案。因此，對於這些患者應強烈鼓勵其參加臨床試驗。

子宮內膜癌的激素治療方案

高效孕酮如醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮是子宮內膜癌激素治療的主要藥物，其他藥物包括雌激素受體調節劑如他莫昔芬、芳香化酶抑制劑阿那曲唑和來曲唑等。

　生物標誌物導向的二線系統治療

曲妥珠單抗：對於Ⅲ/Ⅳ期和復發的子宮內膜漿液性癌，並且人表皮生長因子受體2（HER2）表達陽性的患者，可在卡鉑聯合紫杉醇方案的基礎上加入曲妥珠單抗。 帕博麗珠單抗：用於腫瘤突變負荷高（TMB-H）或MSI-H/dMMR，前線治療後進展，或沒有滿意替代治療方案、無法切除的轉移性子宮內膜癌患者。 納武單抗：適用於dMMR的復發、轉移或高危型子宮內膜癌患者。 侖伐替尼＋帕博麗珠單抗：用於晚期或複發性子宮內膜癌，不存在MSI-H或dMMR，沒有手術或放療治癒的可能性，並且在前次系統治療後進展的患者。 拉羅替尼或恩曲替尼：用於治療NTRK基因融合陽性的患者。