【創投行視點】檢驗淋巴結腫大怎麼消除？專家解讀檢驗隨機分組

檢驗淋巴結腫大怎麼消除

背景:

儘管來自隨機臨床試驗的支援證據有限，但系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃術已廣泛用於晚期卵巢癌患者的手術治療。

方法:

我們在術中將新診斷為晚期卵巢癌（FIGO分期為IIB期至IV期）、已完全切除肉眼可見病灶且術前和術中淋巴結未見異常的患者進行隨機分組，分別進行淋巴結清掃或不進行淋巴結清掃。在參加試驗之前，所有中心都必須具備手術技能資格。主要終點是總體生存率。

結果:

自2008年12月至2012年1月，共有647名患者接受了隨機分組並被納入分析，被隨機分配至淋巴結清掃術組和非淋巴結清掃術組患者分別為323名、324名。在接受淋巴結清掃術的患者中，切除淋巴結個數的中位數為57個（35個盆腔淋巴結，22個主動脈旁淋巴結）。未行淋巴結清掃組和淋巴結清掃組中位總生存期分別為69。2個月、為65。5個月（淋巴結清掃組死亡風險比為1。06； 95%置信區間［CI］，0。83-1。34；P = 0。65）， 兩組的中位無進展生存期為25。5個月（淋巴結清掃組的進展或死亡風險比為1。11； 95%CI為0。92-1。34；P = 0。29）。淋巴結清掃組發生嚴重術後併發症的發生率更高（如，重複剖腹術的發生率為12。4% vs 6。5%［P = 0。01］；術後60天內死亡率為3。1%vs 0。9%［P = 0。049］）。

結論:

對於已完全切除肉眼可見病灶且術前和術中淋巴結未見異常的晚期卵巢癌患者，行盆腔和腹腔淋巴結清掃術與未行淋巴結清掃患者相比，總體或無進展生存期未見明顯延長，且術後併發症發生率較高。由德國研究基金會（Deutsche Forschungsgemeinschaft）和奧地利科學基金（

Austrian Science Fund

）

資助； LION 在ClinicalTrials。gov註冊編號：NCT00712218）。

晚期卵巢癌的主要治療方法是手術，目的是完全切除所有肉眼可見腫瘤，繼而進行包括卡鉑和紫杉醇在內的化療1。最近，已經提出用貝伐單抗與化學療法結合並隨後用作維持治療的全身治療方式2，3。根據術後殘留的最大腫瘤體積對卵巢癌的手術結局進行分類，這是最重要的預後因素之一4。 如果沒有殘留肉眼可見的腫瘤，則認為腫瘤的切除是完整的5。據報道，淋巴擴散是早期和晚期卵巢癌的共同特徵和重要的預後因素。對包括FIGO各分期在內的未選擇性病例進行研究發現，系統性淋巴結清掃術檢出淋巴結轉移率為44%-53%6，7。

一些回顧性分析顯示，對於完全切除肉眼可見病灶的晚期卵巢癌患者，系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃術可能有生存獲益8-12，儘管前瞻性隨機試驗未顯示總體生存獲益13。然而，近期一項試驗僅評估淋巴結切除術的範圍（系統切除vs僅切除腫大淋巴結），幷包括完全切除肉眼可見病灶和術後腫瘤殘留直徑小於1 cm的患者。精確且均勻的選擇試驗人群（僅包括完全切除肉眼可見病灶的患者）和手術範圍（系統性vs非系統性淋巴結清掃術）以及生活質量評估方法的選擇應有助於平衡該手術的潛在額外治療負擔及其潛在益處。在這裡，我們展示了卵巢腫瘤淋巴結切除術（LION）試驗的結果，該試驗是一項關於完全切除肉眼可見病灶的原發性卵巢癌患者行系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術的前瞻性隨機對照試驗。

方法

試驗納入標準：經組織學證實的、FIGO IIB期至IV期的晚期上皮性卵巢癌（FIGO IIB期至III期患者，癌症未擴散到腹腔外；對於腹膜外轉移的患者［FIGO IV期］，如果在胸膜，肝臟，脾臟或腹壁中存在可切除的轉移灶，也被納入）；完全切除肉眼可見病灶似乎可行；年齡在18到75歲之間且

Eastern Cooperative Oncology Group

（ECOG）表現狀態評分良好（0或1；評分範圍：從0分到5分，評分越高則殘疾狀態越高）；提供了書面知情同意書。試驗方案和統計分析計劃以及全文可在NEJM。org上獲得。只有當肉眼可見病灶完全切除後患者狀態仍然良好，且臨床上陽性淋巴結不存在時才能進行隨機分組。為了評估淋巴結狀態，建議從腹股溝韌帶到腎靜脈開啟腹膜後間隙。如果出現任何與腫瘤有關的肉眼可見腫大淋巴結，則患者不符合納入標準，此類患者根據當地標準進行下一步治療。

試驗設計

術前符合納入標準的患者，至少在術前1天需要在中心隨機化辦公室進行登記。手術小組對治療方式的分配不知情。在未接收到手術小組的電話並說明患者符合術中資格標準之前，中心隨機化辦公室不會透露治療方式分配情況。因此，在確認患者術中符合納入標準之前，術中對患者進行評估的資格評估員並不瞭解治療分配情況。將患者以1：1的比例隨機分配，進行系統性淋巴結清掃術或非系統性淋巴結清掃術。我們應用了Rosenberg和Lachin描述的協變數自適應隨機化程式，該程式將最小化方法的元素與偏幣技術相結合14。 分層因素是試驗中心，患者年齡（<60或≥60歲）和ECOG表現狀態評分（0或1分）。

參與試驗的中心在參加試驗之前必須獲得資格。第一位和最後一位作者評估了匿名手術和病理報告，其中包括在過去的12個月內在每個中心進行的系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術。若要獲得資格，前一年至少有12項手術必須符合議定書（第6。4章）所述的質量標準。

本試驗按照歐洲婦科腫瘤試驗專家網模型A進行15，作者保證資料的準確性和完整性，以及試驗對協議的保真度。

試驗終點及評估

主要終點是總體存活率，從隨機化日期至死亡日期計算。次要終點包括無進展生存期（從隨機化到疾病進展或死亡計算，以先發生者為準），生活質量（用歐洲癌症研究和治療組織［EORTC］測量的30項生活質量問卷［QLQ］-C30］及其卵巢癌模組［QLQ-OV28］來衡量），以及切除淋巴結的數量。

統計學分析

使用雙側分層序列測試進行總體存活的主要功效分析，顯著性水平為0。05。在之前研究的基礎上，我們假設非淋巴結清掃術組的3年總生存率為76%，並計劃進行該試驗，證明與非淋巴結清掃術相比，淋巴結清掃術組的死亡風險比為0。7，相當於淋巴結清掃組3年總生存率的82。5%。計劃納入時間為3年，隨訪時間為6年，考慮到10%的失訪率，我們計算出需要登記的640名患者才能記錄247例死亡，從而確保統計學功效為 80%。

主要療效分析在意向治療人群中進行。在每個符合方案的群體中進行敏感性分析，該群體由未違反主要方案的患者組成（補充附錄中的圖S1，可在NEJM。org獲得）。為了比較事件的時間分佈，我們使用Kaplan-Meier方法，以及對數秩檢驗（根據年齡和ECOG表現狀態分層）和Cox迴歸模型。

結果:

患者和程式

自2008年12月至2012年1月，共有1895名患者簽署了書面知情同意書並進行了術前登記，共650名患者（34。3%）符合術中隨機化標準。有3名患者被排除在外，共647名患者組成了意向治療人群，其中323名患者在淋巴結清掃術組和324名患者在非淋巴結清掃術組。患者的特徵在兩組之間得到很好的平衡（表1）。 基本手術操作為雙側輸卵管卵巢切除術，子宮切除術和大網膜切除術，超出基本手術操作的程式包括兩組中約90%的患者行腔壁腹膜切除術和超過50%的患者的行胃腸道切除術。在淋巴結清掃術組99。1%的患者和非淋巴結清掃術組的96。6%的患者中進行了隨機分配的干預措施。淋巴結清掃術組切除淋巴結個數中位數為57個，包括22個主動脈旁和35個盆腔淋巴結。 病理診斷顯示淋巴結清掃組中55。7%的患者存在顯微鏡下淋巴結轉移。

註釋:*除隨機分組外，各組間無顯著差異(P = 0.03)。CA-125為腫瘤抗原125,IQR為四分位範圍。†美國東部腫瘤協作組(ECOG)的表現狀態評分範圍為1 ~ 5分，得分越高，說明致殘程度越高。‡按照國際婦產科聯合會(FIGO)分期( 2009)進行癌症分期。FIGO I期至IIA為侷限於生殖道內的早期癌症，IIB期至IIIA為無肉眼可見盆腔外轉移病灶的晚期癌症;IIIB期至IV期為盆腔外肉眼可見擴散或遠處轉移的晚期癌症。§淋巴結清掃組有7名患者和非淋巴結清掃組有6名患者組織病理學分期為T1-T2a，N1期(侷限於生殖道內部但存在區域淋巴結轉移的早期癌症，納入患者被歸為FIGOIIIC期)。¶這個類別包括早期的操作程式--例如,對組織學異常的良性病變行子宮切除術。

生存期

在總體患者中，中位無進展生存期和總生存期分別為 25。5個月（95%置信區間［CI］，21。9 -28。6） 和 67。2 個月 （95% CI，61。2 - 74。8）。淋巴結清掃術組和非淋巴清掃術組中位總生存期分別為65。5個月和69。2個月（淋巴結清掃組死亡風險比為1。06； 95%CI為0。83-1。34； P = 0。65採用根據年齡和表現狀況分層的對數秩檢驗）。次要終點無進展生存期的分析顯示組間獲益未見明顯差異，兩組中位無進展生存期均為25。5個月（淋巴結清掃組死亡或進展的風險比，1。11； 95%CI，0。92-1。34； P = 0。29）（圖2）。在每個符合方案群體中的敏感性分析證實了這些結果（補充附錄中的圖S1）。

生活質量和併發症

儘管生活質量測量的評分在某些時間點存在顯著的組間差異，但在各組之間未發現臨床上有意義的全球健康狀況和生活質量方面的差異。然而，這些評分的所有差異均小於10分，因此被認為無臨床意義（補充附錄見“生活質量方法”部分和圖S2-S8）。

在腫瘤細胞減滅術中增加開放式淋巴結清掃術對以下方面有顯著影響：手術中位時間（340 vs。 280分鐘，P <0。001），中位失血量（650> 340分鐘，非淋巴結清掃組> 280分鐘），美國麻醉醫師協會評分較高（III vs I或II；分數範圍從I-VI，分數較高，反映基線功能障礙較大）以及隨機分配治療組（淋巴結清掃術與非淋巴結清掃術）（補充附錄中的表S1和S2）。在非淋巴結清掃術組化療結束後3個月未發現淋巴囊腫，但在淋巴結清掃組中，與出院時相比，無症狀淋巴囊腫患者的百分比增加（至8。6%），有症狀淋巴囊腫患者的百分比降低（至1。2%）。沒有關於乳糜漏的報告。

註釋:*首次手術後出院時記錄併發症。每組中有一名患者的資料缺失。†在術後60天內記錄併發症。‡在隨訪期間的任何時間均記錄併發症。§此處列出的所有死亡均發生在首次手術後30天內。¶其他非紫杉烷類聯用藥物包括吉西他濱(淋巴結清掃組4例，非淋巴清掃組1例)、聚乙二醇化多柔比星脂質體(非淋巴結清掃組2例)、貝伐珠單抗(非淋巴結清掃組1例)、環磷醯胺(非淋巴結清掃組1例)和順鉑-氟尿嘧啶(非淋巴清掃組1例)。‖此類治療範圍主要包括除卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌以外的癌症。但淋巴結清掃組有2例患者除外(1例接受聚乙二醇化多柔比星脂質體，1例接受多柔比星-異環磷醯胺治療)。

關於術後全身治療，淋巴結清掃術組和非淋巴結清掃術組分別有80。5%、83。9%的患者應用鉑和紫杉烷治療，聯用或不聯用貝伐單抗。 符合方案分析中相應的百分比分別為86。0%和87。4%（補充附錄中的表S3）。

我們還調查了治療中心的患者納入水平對意向治療人群總生存期的作用。在52箇中心，至少有1名患者接受了隨機分組。在最大的中心，有78名患者（647名患者中的12%）接受了隨機分組。我們評估了納入患者多的中心（定義為≥21例患者接受隨機化分組）和納入患者少的中心（定義為≤20例患者接受隨機化分組）行淋巴結清掃術和非淋巴結清掃術的效果。大約55%的患者在納入患者多的中心接受隨機分組，45%的患者在納入患者少的中心接受隨機分組。兩個亞組均未發現顯著療效。

討論

在這項試驗中，完全切除肉眼可見腫瘤的晚期卵巢癌患者並未從系統性淋巴結清掃術中獲益。相反，淋巴結清掃術增加了患者的治療負擔和傷害。這項前瞻性隨機，有統計學意義的，國際，多中心試驗結果為長期討論的淋巴結切除術在晚期卵巢癌中的作用提供了1級證據，並再次強調了使用適當的研究方法獲取臨床證據的重要性。包括大量患者在內的許多回顧性分析都表明了淋巴結清掃術的益處，因此，在過去幾十年中患者多接受這種手術。然而，在非隨機研究中的對非淋巴結清掃術和淋巴結清掃術進行評估容易產生一些偏倚。淋巴結清掃術是一種具有相當大治療負擔的手術，並且外科醫生決定是否進行這樣的手術可能不僅取決於疾病特徵，例如分期或組織學，還取決於患者的年齡，總體表現狀態或合併症。因此，總體表現狀態不佳的患者會發現自己處於非淋巴結清掃術組，而年輕和健康的患者可能更常進行淋巴結清掃術。即使外科醫生意識到回顧性分析的缺陷，也難以解釋這種偏倚。

先前報道的一項關於淋巴結清掃術的國際前瞻性隨機試驗，結果顯示對晚期卵巢癌患者的總生存率無顯著影響13。 然而，該試驗受到批評的原因有以下幾個，其中包括在參加試驗之前未對研究中心進行質量評估，並且沒有放棄對晚期卵巢癌進行手術。

為避免手術質量的異質性成為我們試驗中的潛在弱點，我們對所有中心進行了前瞻性評估。在參加試驗之前，所有中心都必須證明自己在完成淋巴結清掃術方面的熟練程度。 因此，手術質量和切除的淋巴結數量均高於既往分析該問題的婦科腫瘤臨床試驗。

關於該試驗的另一個批評之處是：在納入試驗的患者中，超過2/3的患者術後存在腹腔內腫瘤殘留，切除腫瘤殘留患者的淋巴結可以清除淋巴結中的一些腫瘤，但不會改變腹腔殘留腫瘤狀態。 因此，殘留腫瘤對晚期卵巢癌的預後影響可能掩蓋了淋巴結切除術的潛在益處。

我們透過僅納入完全切除肉眼可見腫瘤的患者來消除這個假設的缺陷。根據以前的資料得知，臨床淋巴結轉移陰性的患者通常有組織學診斷的淋巴結轉移6。我們的假設是，去除這些腫瘤細胞可以進一步減少殘餘腫瘤負荷，從而影響預後（將假定的完全性肉眼切除——但實際上不完全性切除——變成“真正的”完全性切除）。 然而，儘管我們試驗中淋巴結清掃術組中有55。7%的患者有陽性淋巴結，但這種方法並沒有提供益處。我們不得不得出結論，可能無法透過增加手術的根治性來改善完全切除肉眼可見病灶。

對先前試驗的另一個批評是，兩組患者都接受了淋巴結切除術，因為在非淋巴結清掃術組中允許切除腫大的淋巴結。我們透過排除所有淋巴結腫大的患者來解決這個缺陷，並且我們不允許在非淋巴結清掃術組中進行任何淋巴結切除術。儘管我們努力前瞻性地解決了之前試驗中提出的問題，但我們也沒有發現淋巴結清掃術的有益作用。此外，我們的資料表明，這一操作與很高的額外發病率相關。

在我們的試驗中，淋巴結切除術組的相對較高的發病率和死亡率可能會受到質疑。在涉及早期卵巢癌患者的類似試驗中，患者發病率低於我們的試驗。然而，儘管早期卵巢癌的淋巴結切除術在技術上與晚期卵巢癌相同，但臨床觀點不同。 在早期疾病中，淋巴結切除術使短暫的整體手術時間增加約1小時。此外，患有早期疾病的患者通常沒有症狀或大量腹水，並且通常比晚期疾病的患者更健康。晚期疾病的淋巴結清掃術僅增加了1小時的手術，但這是在經過漫長而複雜的手術後增加的。後一因素解釋了一些問題，例如，淋巴結清掃術組中再次剖腹術的發生率較高，這些併發症初看與淋巴結切除無直接關係。

總體而言，與其他涉及晚期卵巢癌的3期試驗的結果相比，我們試驗中的佇列具有相對較好的結果，中位無進展生存期為25個月，中位總生存期超過5年。另一方面，這一發現可能與以下事實有關：治療是在專門的外科中心進行的，這些中心存在有幾個積極的因素，與更好的結果相關，包括手術量大18，19，經常參與試驗研究20，完全切除肉眼可見病灶的比率高21，22。然而，接受隨機化的患者被高度選擇，如將登記患者的數量與接受隨機化的患者數量進行對比就表明這一點。登記的患者數量反映了所有疑似晚期卵巢癌的患者。我們不允許在手術前至少1天未經登記進行隨機化，以避免術中選擇偏倚。登記人口的處理非常接近標準做法。由於幾個原因，這種方法導致高比例的患者（65。7%）沒有接受隨機化。非隨機化的原因之一是腹腔內腫瘤切除不完全。因此，預後最差的組未被納入在內—— 這些患者不太可能從淋巴結切除術中受益。在我們的試驗中，非淋巴結清掃術組的結果顯示，如果不行淋巴結切除術，在大部分患者中完全切除肉眼可見病灶是可行的，並且相關發病率不高，且近期死亡率低於1%。

總之，在這項涉及完全切除肉眼可見病灶且臨床淋巴結陰性的晚期卵巢癌的試驗中，系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃術與非淋巴結清掃術相比，沒有更好的臨床結局，並且術後併發症的發生率更高。

P。 Harter， J。 Sehouli， D。 Lorusso， et al。 A Randomized Trial of Lymphadenectomy in Patients with Advanced Ovarian Neoplasms。 The new england journal of medicine 2019； 380； 9。