血液淨化，如何選擇抗凝方式？

血液淨化是腎衰竭患者重要的腎臟替代治療方式。在實施血液淨化的過程中、血液和人工材料表面接觸而導致凝血級聯反應的啟用、造成濾器和管路凝血。透過對血液進行抗凝、可有效避免凝血的發生、保證血液淨化順利實施。不同的抗凝方式由於其抗凝機制差異、存在不同的適應症及禁忌症。選擇恰當的抗凝方式是安全有效開展血液淨化治療的前提。趙宇亮等醫生將目前血液淨化的各種抗凝方式予以綜述，並概括其適應症、禁忌症及優缺點、供血液淨化領域從業者參考。

普通肝素

普通肝素價格便宜，使用較為廣泛。

普通肝素由約45個重複多糖單位組成線性結構，相對分子質量為4000~40000， 平均為12000到15000。

靜脈使用時普通肝素的半衰期約為1。5 h。

普通肝素帶負電荷， 可與內皮細胞、血小板、迴圈蛋白、巨噬細胞以及人工材料表面相結合， 並可經肝臟、腎臟及內皮細胞代謝。

普通肝素同時具有促凝血和抗凝血作用，一方面可透過啟用血小板聚集而促進血栓形成，另一方面可透過上調抗凝血酶Ⅲ的活性產生更為強大的抗凝效果。抗凝血酶Ⅲ與普通肝素結合後， 其抗凝效果升高1 000至40 000倍，Ⅹ因子以及凝血酶等其他凝血因子的活性受到抑制。透過檢測活化部分凝血活酶時間 （APTT） 可以方便地評估普通肝素的抗凝效果。普通肝素的半衰期較短，血液透析時需要給予負荷劑量和維持劑量，操作較為繁瑣。

使用普通肝素抗凝最大的風險在於

出血和肝素誘導性血小板減少症

（HIT），其他潛在不良反應包括脫髮、面板壞死、骨質疏鬆、高鉀血癥、血脂紊亂等。

區域性肝素抗凝是指在體外迴圈的動脈端泵入肝素抗凝， 在靜脈端泵入魚精蛋白拮抗肝素的抗凝效果， 以起到區域性作用的抗凝方式。

區域性肝素抗凝具有抗凝效果好、出血風險小的優點， 缺點則在於難以準確把握魚精蛋白用量、拮抗效果可能因解離而反跳等。

不同血液淨化抗凝方式的比較

低分子肝素

低分子肝素由普通肝素進一步裂解純化製得，其相對分子質量為2 000~9 000，平均約為5 000， 包含不超過15個多糖結構。由於分子鏈長度更短， 相較於普通肝素， 低分子肝素所抑制的抗凝因子更單一 （主要為X因子） ，生物相容性及藥代動力學更為優越，HIT發生率較低。

低分子肝素的半衰期較長、非特異性結合較少，因此

抗凝效果更為可控

，近年應用已趨於普遍。

低分子肝素的缺點在於：價格比普通肝素高， 難以被魚精蛋白有效中和，臨床上需要專門檢測血漿中X因子活性來評估抗凝程度等。

低分子肝素可以經腎臟代謝，可經血液透析 (尤其是高通量透析) 清除, 需考慮相應的劑量調整。

Meta分析顯示低分子肝素和普通肝素在血液透析患者出血風險方面無顯著差異。

有研究則顯示當血液透析患者從使用普通肝素更換為低分子肝素後， 其血脂異常得到改善。

儘管價格更為昂貴，但由於低分子肝素僅需一次給藥即可基本滿足4 h的透析抗凝需求，

在節約耗材和人力時間成本方面存在一定優勢。

無肝素抗凝

在有較大出血風險、肝素存在禁忌的患者，可考慮使用在無肝素抗凝下進行血液淨化。

為防止凝血，通常採用每15~60 min使用100~200 ml生理鹽水彈丸式沖洗管路。

無肝素抗凝法在

降低出血事件

方面具有優勢， 有研究發現和使用肝素抗凝相比，

使用生理鹽水沖洗可顯著降低出血風險

。

一項對照研究顯示，無肝素抗凝下約有3%~10%的濾器因凝血而需更換，而使用肝素抗凝的濾器沒有出現因凝血更換的現象。生理鹽水沖洗會增加所需的超濾量，可導致低血壓和管路凝血。生理鹽水沖洗還會增加人力時間成本和開放性操作，因此不建議在長期維持性血液透析中採取此法。有學者甚至認為，如血液淨化策略實施得當，在血管通路狀態良好，無血流量劇烈波動，無管路抽吸現象，濾過分數控制在低於20%等情況下，抗凝方式並不是影響管路壽命的主要因素。無肝素抗凝的技術細節，例如是否一定需要生理鹽水沖洗、沖洗的頻率、沖洗的液體量等，都需要更多的循證證據加以明確。

枸櫞酸

枸櫞酸可絡合血液迴圈中的鈣離子，阻斷凝血級聯反應，從而起到抗凝作用。

枸櫞酸抗凝是一種區域性抗凝方法，透過在體外迴圈動脈端泵入枸櫞酸、靜脈端泵入鈣劑，同時保證體外迴圈的低鈣水平以及體內鈣離子的穩定。

枸櫞酸抗凝安全有效、不影響系統凝血功能，尤其適合在合併較高出血風險的患者中使用。

KDIGO指南推薦在沒有合併肝功能損傷和休克的患者中使用枸櫞酸抗凝實施連續性腎臟替代治療。

如枸櫞酸絡合過多的鈣離子而得不到外源性鈣離子補充，患者可能出現抽搐、心律不齊、低血壓、心衰等低鈣血癥的臨床表現。

枸櫞酸抗凝更多應用於連續性腎臟替代治療， 普通血液透析也開始嘗試這一抗凝方法。

枸櫞酸抗凝偏高的花費一定程度限制了臨床應用，而反覆採血檢測迴圈中鈣離子濃度及酸鹼度、在靜脈端或外周持續性泵入鈣劑也增加了應用難度。

為減少操作的繁瑣程度， 基於含鈣置換液的簡化枸櫞酸抗凝法， 該法透過在置換液中配入鈣離子， 省略了額外補充鈣劑的操作， 抗凝效果亦確切有效

枸櫞酸抗凝時， 血流量相對較低。受超濾量所限， 低濃度枸櫞酸的給藥劑量也不宜過多。由於枸櫞酸經過透析器時會被透析清除， 濾器後管路的凝血是臨床上需要克服的問題。有學者提出採用分段給藥的方式，在濾器前輸入枸櫞酸的同時在靜脈壺部位補充少量枸櫞酸， 有效防止了因靜脈壺凝血而提前終止血液透析， 提高了抗凝的有效性。但另一方面， 分段枸櫞酸抗凝會增加操作的複雜程度、增加人力資源負擔， 需要權衡利弊。

凝血酶抑制劑

阿加曲班是一種凝血酶抑制劑。由於價格較貴，阿加曲班通常在患者存在HIT、不耐受肝素的情況下作為替代抗凝藥物。阿加曲班經肝臟代謝，在患者存在肝衰竭時不宜使用。因缺乏有效的拮抗藥物，需警惕藥物過量。

水蛭素是從水蛭中提取的一類具有抗凝作用的生物蛋白，可直接抑制凝血酶活性。主要經腎臟代謝，在尿毒症患者體內藥物半衰期可長達35 h。因水蛭素同樣缺乏有效的拮抗藥物，臨床應用需考慮安全性問題。

甲磺酸萘莫司他是人工合成的蛋白酶抑制劑，對凝血酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、血纖維蛋白溶酶等具有很強的選擇性抑制作用。臨床上主要用於治療急性胰腺炎和瀰漫性血管內凝血。甲磺酸萘莫司他的半衰期僅為8 min，多用於連續性腎臟替代治療的管路抗凝。不良反應包括高鉀血癥、過敏及骨髓抑制等，且同樣缺乏有效拮抗劑。

肝素類似物

達那肝素是一種肝素衍生物，與血小板結合後，釋放的血小板因子較少，不易誘發血小板聚集級聯反應，故而HIT的發生率遠低於普通肝素和低分子肝素。

磺達肝癸鈉是一種可與抗凝血酶結合的戊多糖類似物，經腎臟代謝，在腎功能不全患者中半衰期明顯延長。更適合於需要持續抗凝的心血管疾病患者，而非普通血液透析人。

抗血小板聚集藥物

前列環素可舒張血管平滑肌，並對血小板聚集產生強大的抑制作用。前列環素的半衰期僅為3-5 min，透過動脈端泵入體外迴圈後透過抑制血小板聚集而打破血栓形成的初始環節，以此達到抗凝 的目的。前列環素的不良反應包括頭痛、頭暈、顏面部充血、低血壓等，治療花費亦較高。在國內尚未被批准用於血液淨化的抗凝治療。

具抗凝活性的透析器

使用具有一定抗凝活性的新型透析膜 （如AN69ST膜）的透析器能在預衝時結合肝素分子，從而抑制血液和透析發生凝血反應，省去或減少透析時肝素的使用。使用該類透析器會增加操作複雜程度、提升耗材成本，另有研究報道該類透析器發生凝血的機率高達39%，故臨床應用較少。

封管液

除了血液透析時的有效抗凝外，在透析間期對中心靜脈導管進行有效封管也是保障管路通暢性的重要環節。

肝素是目前應用最為廣泛的封管藥物，但若肝素溢入迴圈可能造成嚴重的凝血功能障礙。

枸櫞酸作為一種絡合血液中鈣離子的區域性抗凝劑，則不會影響系統凝血功能，是一種更為安全的封管藥物。

我們既往一項薈萃分析認為枸櫞酸封管液和肝素封管液在維護導管通暢性方面無差異，但在預防出血事件方面則優於肝素封管液。

枸櫞酸聯合抗生素封管還可以降低導管相關血流感染的發生率。

既往曾有錯誤推注高濃度 （46。7%） 枸櫞酸封管液後出現心源性猝死的報道，美國FDA發出警告

禁用高濃度枸櫞酸作為封管液

有效抗凝是順利實施血液淨化的基礎

參考文獻：趙宇亮，買紅霞，付平。血液淨化抗凝方式的選擇。臨床腎臟病雜誌。2018；18（4）：196-199。